淫羊藿素及其衍生物的制备及其在肿瘤治疗中的应用制造技术

本发明专利技术涉及淫羊藿素及其衍生物的制备及其在肿瘤治疗中的应用。具体地，本发明专利技术公开了一类结构如式I所示的淫羊藿素衍生物及其制备方法，还公开了一种淫羊藿素及其衍生物在放射治疗等中的应用，可同时作为放射增敏剂和放射防护剂。

【技术实现步骤摘要】
淫羊藿素及其衍生物的制备及其在肿瘤治疗中的应用
本专利技术属于中药制药领域。具体地，本专利技术涉及淫羊藿素或其衍生物的制备及其医药新用途。
技术介绍
恶性肿瘤已成为我国发病率和致死率最高的疾病之一。放射治疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一。放射治疗的理想目的是在根治恶性肿瘤的同时，尽量减少正常组织的损伤，保证患者的长期生存和生存质量。然而，由于肿瘤的异质性和个体差异性的存在，在放射治疗过程中不可避免的给患者带来不同程度的副作用，这也成为制约放射治疗技术应用的瓶颈。放射增敏剂是指能够增加肿瘤细胞对放射的敏感性，在与射线合并应用时能增加照射致死效应的化学物质。目前已经发现了许多能增强辐射细胞效应的化合物，如卤代嘧啶、硝基咪唑类化合物、修复抑制剂等，但其大多数因为增敏效果有限或者具有较大的毒副作用，而限制其应用。放射防护剂是指机体或某一生物系统受电离辐射照射前后，早期给予某种化学物质能减轻其辐射损伤，促进其恢复的化合物。最早发现的放射防护剂是硫氢化合物。目前已证实有效的放射防护剂是WR2721，阿米福汀。它能显著减轻放射治疗毒副作用，但是它本身也具有较大的毒副作用。其机理是减少自由基对细胞的损伤。另一类抗放射性副作用的药物是通过抗放射炎症反应来达到减少辐射性副作用的目的。在放射治疗肿瘤中，如果能使药物的放射防护与放射增敏这两个对立作用统一起来。也就是说，对肿瘤细胞有增敏作用的化合物，同时对正常组织有防护作用。这一双功能药物对提高放射治疗效果将是十分理想的。目前还没有一个化合物，同时具有放射增敏和放射防护作用，而且本身的毒副作用很小。因此,开发既能增加放射治疗的疗效，又能减轻放射副作用的新药物迫在眉捷。淫羊藿为小檗科植物淫羊藿、箭叶淫羊藿、粗毛淫羊藿、巫山淫羊藿或朝鲜淫羊藿的干燥地上部分。淫羊藿含多种黄酮类成分，如淫羊藿甘、淫羊藿次苷、淫羊藿素(Icaritin，ICT)等。中医认为其味辛、甘，性温，归肝、肾经，主治功能：补肾阳，强筋骨，祛风湿。目前有关淫羊藿素的药理活性研究报道较少。有报道淫羊藿素可抑制体外培养的小鼠T淋巴瘤EL-4细胞的增殖并诱导其凋亡(范双翼余英豪中国比较医学杂志2011年21卷06期)；淫羊藿素能够诱导雌激素受体阴性肿瘤细胞凋亡和生长抑制；(2009年第二军医大学硕士学位论文，张妤；导师：殷正丰、吴孟超)；淫羊藿素能以浓度依赖性方式有效地抑制CML原代细胞增殖和诱导CML原代细胞凋亡；(2009年中南大学博士学位论文，朱剑锋；导师：张广森)。中国专利CN1869204A公开了“淫羊藿素在诱导干细胞体外定向分化方面的用途”。中国专利CN1194701C公开了“淫羊藿素或去甲淫羊藿素在制备雌激素受体调节剂的应用”。迄今尚未见有关于淫羊藿素增加放疗效果或者减轻放疗副作用的报道。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一类结构新颖的淫羊藿素衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法。本专利技术的另一目的在于提供淫羊藿素或其衍生物、或其药学上可接受的盐制备增加放疗效果和减轻放疗副作用的药物的用途。在本专利技术第一方面中，提供了一种淫羊藿素衍生物或其药学上可接受的盐，淫羊藿素衍生物的结构如式I所示，式中，Rx、Ry各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基或取代或未取代的C2-6炔基，其中所述取代基为一个或多个选自下组的取代基：C1-6烷基、-O-或羟基；Rz为氢或取代或未取代的嘧啶基，其中所述取代基为一个或多个(优选1-3个)选自下组的取代基：羟基、卤素、硝基、氰基、羧基或酯基；或Rz为-Z-Ar1-Ar2，Z为-(CH2)m-(O)k-(CH2)n-，其中，k为0或1，m为0-2的整数，n为0-2的整数，且m＋n≠0；Ar1和Ar2各自独立地为未取代或取代的任选含有1-3个氮原子的C5-10芳基，其中所述的取代基包括1-5个(较佳地1-3个)选自下组的取代基：卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6卤代环烷基、C1-6卤代烷氧基或R2为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基或取代或未取代的苯基，其中所述取代基为一个或多个选自下组的取代基：羟基，C1-6烷氧基，N’N-二甲基甲酰基，未取代的C1-6烷基或被选自C1-4烷基-胺基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-6烷基-N-哌嗪基的取代基所取代的C1-6烷基，氨基或被一个或两个选自C1-6烷基或C1-4酰基的取代基所取代的胺基；附加条件是所述当Rx为Ry和Rz为H时，R2不为对甲氧基苯基。在另一优选例中，Rx、Ry各自独立地为氢、在另一优选例中，R2为选自下组的基团：在另一优选例中，式I化合物为选自下组的化合物：上述各式中，R2为选自下组的基团：Rz为-Z-Ar1-Ar2，Z为-(CH2)m-(O)k-(CH2)n-，其中，k为0或1，m为0-2的整数，n为0-2的整数，且m＋n≠0；Ar1和Ar2各自独立地为未取代或取代的任选含有1-3个氮原子的C5-10芳基，其中所述的取代基包括1-5个(较佳地1-3个)选自下组的取代基：卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6卤代环烷基、C1-6卤代烷氧基或在另一优选例中，式I化合物为选自下组的化合物：或其中，Rz选自下组的基团：在本专利技术第二方面中，提供了一种本专利技术第一方面所述的淫羊藿素衍生物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备放射治疗增敏剂，或放射治疗的保护剂、或用于制备减轻放射治疗副作用的药物组合物。在本专利技术第三方面中，提供了本专利技术第一方面所述的淫羊藿素衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，(a)所述方法包括步骤：(a1)于惰性溶剂中，将化合物IC-O4进行脱保护反应，从而形成化合物ICDE-01；(a2)于惰性溶剂中，将化合物ICDE-O1进行氧化反应，从而形成化合物ICDE-02；和/或(a3)于惰性溶剂中，将化合物ICDE-O2进行水解反应，从而形成化合物ICDE-03；(b)所述方法包括步骤：于惰性溶剂中，在碱存在下，将RyBr和式II化合物反应，从而形成式III化合物；(c)所述方法包括步骤：于惰性溶剂中，将RzOH和式III化合物反应，从而形成式I化合物；(d)所述方法包括步骤：(d1)于惰性溶剂中，将化合物IC-O8进行脱保护反应，从而形成化合物ICDE-04；(d2)于惰性溶剂中，将化合物ICDE-O4进行氧化反应，从而形成化合物ICDE-05；和/或(d3)于惰性溶剂中，将化合物ICDE-O5进行水解反应，从而形成化合物ICDE-06；(e)所述方法包括步骤：于惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物QD-0和RzBr进行反应，从而得到化合物QD-1；上述各式中，Rx、Ry、Rz、R2如本专利技术第一方面中所述，R1为甲基、苄基或-CH2OCH3，且Rz不为氢。在另一优选例中，所述化合物IC-04按以下方法制得，所述方法包括步骤：(a1.1)于惰性溶剂中，在碱存在下，将和化合物IC-O1反应，从而形成化合物IC-02；(a1.2)于惰性溶剂中，在碱存在下，将R2CHO和化合物IC-O2反应，从而形成化合物IC-03；(a1.3)于惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物IC-O3进行分子内关环反应，从而本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种淫羊藿素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，淫羊藿素衍生物的结构如式I所示，式中，Rx、Ry各自独立地为氢、取代或未取代的C1?6烷基、取代或未取代的C2?6烯基或取代或未取代的C2?6炔基，其中所述取代基为一个或多个选自下组的取代基：C1?6烷基、?O?或羟基；Rz为氢或取代或未取代的嘧啶基，其中所述取代基为一个或多个选自下组的取代基：羟基、卤素、硝基、氰基、羧基或酯基；或Rz为?Z?Ar1?Ar2，Z为?(CH2)m?(O)k?(CH2)n?，其中，k为0或1，m为0?2的整数，n为0?2的整数，且m＋n≠0；Ar1和Ar2各自独立地为未取代或取代的任选含有1?3个氮原子的C5?10芳基，其中所述的取代基包括1?5个选自下组的取代基：卤素、羟基、C1?6烷基、C3?6环烷基、C1?6烷氧基、C1?6卤代烷基、C3?6卤代环烷基、C1?6卤代烷氧基或R2为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基或取代或未取代的苯基，其中所述取代基为一个或多个选自下组的取代基：羟基，C1?6烷氧基，N’N?二甲基甲酰基，未取代的C1?6烷基或被选自C1?4烷基?胺基、N?哌啶基、N?吗啉基、C1?6烷基?N?哌嗪基的取代基所取代的C1?6烷基，氨基或被一个或两个选自C1?6烷基或C1?4酰基的取代基所取代的胺基；附加条件是所述当Rx为Ry和Rz为H时，R2不为对甲氧基苯基。FDA00003555747700011.jpg,FDA00003555747700012.jpg,FDA00003555747700013.jpg...

【技术特征摘要】
2012.07.23 CN 201210257082.91.一种淫羊藿素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，淫羊藿素衍生物的结构如式I所示，式中，Rx、Ry各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基或取代或未取代的C2-6炔基，其中所述取代基为一个或多个选自下组的取代基：C1-6烷基、-O-或羟基；Rz为氢；R2为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基，其中所述取代基为一个或多个选自下组的取代基：羟基，C1-6烷氧基，N’N-二甲基甲酰胺基，未取代的C1-6烷基或被选自C1-4烷基-胺基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-6烷基-N-哌嗪基的取代基所取代的C1-6烷基，氨基或被一个或两个选自C1-6烷基或C1-4酰基的取代基所取代的胺基；或者式I化合物为结构式如下的化合物其中，Rz选自下组的基团：2.如权利要求1所述的淫羊藿素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Rx、Ry各自独立地为氢、3.如权利要求1所述的淫羊藿素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为选自下组的基团：4.如权利要求1所述的淫羊藿素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I化合物为选自下组的化合物：上述各式中，R2为选自下组的基团：5.如权利要求1所述的淫羊藿素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I化合物为选自下组的化合物：其中，Rz选自下组的基团：6.一种如权利要求4所述的淫羊藿素衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，(a)所述方法包括步骤：(a1)于惰性溶剂中，将化合物IC-04进行脱保护反应，从而形成化合物ICDE-01；或(a2)于惰性溶剂中，将化合物ICDE-01进行氧化反应，从而形成化合物ICDE-02；或(a3)于惰性溶剂中，将化合物ICDE-02进行水解反应，从而形成化合物ICDE-03；或上述各式中，R2如权利要求4中所述，R1为甲基、苄基或-CH2OCH3。7.一种如权利要求4所述的淫羊藿素衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，(d)所述方法包括步骤：(d1)于惰性溶剂中，将化合物IC-08进行脱保护反应，从而形成化合物ICDE-04；或(d2)于惰性溶剂中，将化合物ICDE-04进行氧化反应，从而形成化合物ICDE-05；或(d3)于惰性溶剂中，将化合物ICDE-05进行水解反应，从而形成化合物ICDE-06；上述各式中，R2如权利要求4中所述，R1为甲基、苄基或-CH2OCH3。8.一种药物组合物，其特征在于，包括：(1)如式I所示的淫羊藿素衍生物、或其药学上...

【专利技术属性】
技术研发人员：张震寰，董环文，张美，洪金省，张世民，张鲁榕，
申请(专利权)人：厦门鹭佳生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：