人源化和嵌合抗-备解素抗体制造技术

分离的抗-备解素抗体或其抗原结合部分，包括：重链可变结构域，包括SEQ?ID?NO：1中的三种CDR；和轻链可变结构域，包括SEQ?ID?NO：9中的三种CDR。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及人源化和嵌合抗体及其抗原结合片段，其可以在其中交替途径有助于疾病病理学的疾病病症中结合备解素并选择性地抑制交替补体途径。这些抗体可以用于在人中治疗炎症疾病和病患。
技术介绍
补体系统对于病原体清除和针对病原体的宿主防御来说是重要的。交替补体途径(AP)在多种病原体炎症病况和自身免疫疾病中活化。因此，抑制疾病诱导的AP活化是临床上有益的。补体系统通过三种不同补体途径来活化经典、凝集素和交替途径。经典途径通过抗原-抗体络合物活化。凝集素途径是经典途径的变体。交替途径由外源材料、人工表面、死亡组织、细菌和死亡酵母细胞所活化。在疾病病况中，AP活化产生C3a，C5a和C5b_9 (也称为MAC络合物)。已经发现升高水平的C3a，C5a和C5b_9相关于多种急性和慢性疾病病况。这些炎症分子活化嗜中性粒细胞、单核细胞和血小板。因此，抑制疾病诱导的AP活化在其中补体活化在疾病病理中发挥作用的疾病中对于临床益处是重要的。这些炎症分子通过活化白细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、血小板、肥大细胞和内皮细胞、血管渗透性、胞溶和组织损伤的活化来介导炎症。活化的细胞释放炎症介导因子，例如TNF-α、IL-1 β、IL-6、IL-8、VEGF、嗜中性粒细胞、弹性蛋白酶和过氧化物。交替补体途径的抑制要求备解素结合C3b，这高亲和性地发生。备解素-结合的C3b (PC3b)缔合因子B以形成PC3bB络合物，然后其被因子D切除以形成PC3bBb和Ba，其中Ba释放。备解素-耗尽的血清完全缺少AP活化活性，这显示备解素对于发生该引发过程是必需的。血液中的备解素浓度接近为5ug/ml，因此，和其他非蛋白酶分子相比，其仅仅是以更低浓度存在的非蛋白酶分子。抑制AP活化将是减轻症状和延缓或预防疾病进展的重要治疗策略。耗尽备解素、中和备解素或失活备解素可以阻断AP活化而不会抑制经典补体途径，因此，其是可行和有希望的治疗策略。使典型途径完整有益于增加防止感染。专利技术概述本专利技术涉及分离的嵌合和人源化单克隆抗体，其特异地结合备解素并选择性地阻断交替补体途径。通过任何方法以产生Fab，Fab' , Fab2/和IgG的嵌合，人源化和全人抗体可以中和备解素功能活性，并且防止C3a，C5a和C5b_9的AP诱导的产生。结果，还可以防止细胞活化，炎症和炎症介导因子的释放。由于AP活化相关于多种急性和慢性人类疾病，因此使用嵌合，人源化和全人抗体产生的封锁还可以阻断炎症过程，从而为使用本专利技术的抗-备解素单克隆抗体治疗的人提供临床益处。因此，本专利技术的一个方面涉及分离的抗-备解素抗体或其抗原结合部分，包含重链可变结构域，包括SEQ ID NO :1中的3种⑶R ;和轻链可变结构域，包括SEQ ID NO 9中的3种CDR。在一些方面中，抗-备解素抗体或其抗原结合部分包含重链，选自SEQ ID NO1,SEQ ID NO 34,SEQ ID NO 35,SEQ ID NO 36,SEQ IDNO 37,SEQ ID NO 38,SEQ ID NO:39，SEQ ID NO -AO, SEQ ID NO :41，SEQ ID NO :42，SEQ ID NO :43，SEQ ID NO :44，SEQ IDNO :45，SEQ IDNO :46，SEQ ID NO :47，SEQ ID NO :48，SEQ ID NO 49 和 SEQ ID NO :50。在其他方面中，抗-备解素抗体或其抗原结合部分包含轻链，选自SEQ ID NO9,SEQ ID NO 17,SEQ ID NO 18,SEQ ID NO 19,SEQ IDNO 20,SEQ ID NO 21,SEQ ID NO:22，SEQ ID NO 23, SEQ ID NO 24, SEQ ID NO 25, SEQ ID NO 26, SEQ ID NO 27, SEQ ID NO 28, SEQ IDNO 29, SEQ ID NO 30, SEQ ID NO 31, SEQ ID NO 32 和 SEQ ID NO :33。本申请的另一方面涉及分离的抗-备解素抗体或其抗原结合部分，包括至少一种CDR，选自:CDR_H1，包含SEQ ID NO :6的氨基酸序列；CDR-H2，包含SEQ ID NO :7的氨基酸序列；⑶R-H3，包含SEQ ID NO :8的氨基酸序列；⑶R-Ll，包含SEQ ID NO : 14的氨基酸序列；CDR-L2，包含SEQ ID NO 15的氨基酸序列；以及CDR-L3，包含SEQ ID NO 16的氨基酸序列。在一些方面中，分离的抗-备解素抗体或其抗原结合部分包括SEQ IDNO 14的CDR-Ll区多肽和SEQ ID NO 6的CDR-Hl区多肽。在其他方面中，抗-备解素抗体或其抗原结合部分包括SEQ ID NO 15的⑶R-L2区多肽和SEQ ID NO 7的CDR-H2-区多肽。在其他方面中，抗-备解素抗体或其抗原结合部分包括SEQ ID NO 16的⑶R-L3区多肽和SEQ ID NO 8的CDR-H3-区多肽。在甚至其他方面中，轻链CDR-Ll包括SEQ ID NO :14，轻链CDR-L2包括SEQ ID NO:15 ;以及轻链 CDR-L3 包括 SEQ ID NO :16。在又一方面中，重链CDR-Hl 包括 SEQ ID NO 6 ;重链 CDR-H2 包括 SEQ ID NO -J,以及重链CDR-H3包括SEQ ID NO :8。在另一方面中，轻链CDR-L2 包括 SEQ ID NO : 14，轻链 CDR-L2 包括 SEQ ID NO 15 ；轻链 CDR-L3 包括 SEQ ID NO 16 ;重链 CDR-Hl 包括 SEQID NO 6 ;重链 CDR-H2 包括 SEQ IDNO 7 ;以及重链 CDR-H3 包括 SEQID NO :8。在其他方面中，抗-备解素抗体或其抗原结合部分包括至少两个CDR，选自CDR-H1，包含SEQ ID NO :6的氨基酸序列<DR-H2，包含SEQ IDNO :7的氨基酸序列<DR-H3，包含SEQ ID NO 8的氨基酸序列；CDR_L1包含SEQ ID NO 14的氨基酸序列；CDR_L2，包含SEQ ID NO 15的氨基酸序列；以及CDR-L3，包含SEQ ID NO 16的氨基酸序列。在其他方面中，抗-备解素抗体或其抗原结合部分包括至少三个CDR，选自CDR-H1，包含SEQ ID NO :6的氨基酸序列<DR-H2，包含SEQ IDNO :7的氨基酸序列<DR-H3，包含SEQ ID NO 8的氨基酸序列;CDR_L1，包含SEQ ID NO :14的氨基酸序列；CDR_L2，包含SEQ ID NO 15的氨基酸序列；以及CDR-L3，包含SEQ ID NO 16的氨基酸序列。在其他方面中，抗-备解素抗体或其抗原结合部分包括至少四种CDR，选自CDR-H1，包含SEQ ID NO :6的氨基酸序列<DR-H2，包含SEQ IDNO :7的氨基酸序列<DR-H3，包含SEQ ID NO 8的氨基酸序列；CDR-LI, S本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.03.10 US 61/312,469;2010.09.03 US 12/920,997;1.分离的抗-备解素抗体或其抗原结合部分，包含重链可变结构域，包括SEQID NO:1中的三种⑶R ;和轻链可变结构域，包括SEQ ID NO 9中的三种⑶R。2.权利要求1所述的抗-备解素抗体或其抗原结合部分，包含重链，选自SEQID NO:1,SEQ ID NO 34,SEQ ID NO 35,SEQ ID NO 36,SEQID NO 37,SEQ ID NO 38,SEQ ID NO:39，SEQ ID NO AO, SEQ ID NO :41，SEQ ID NO :42，SEQ ID NO :43，SEQ ID NO :44，SEQ IDNO 45, SEQ IDNO :46，SEQ ID NO :47，SEQ ID NO :48，SEQ ID NO 49 和 SEQ ID NO :50。3.权利要求1所述的抗-备解素抗体或其抗原结合部分，包含轻链，选自SEQID NO:9，SEQ ID NO: 17，SEQ ID NO: 18，SEQ ID NO: 19，SEQID NO 20, SEQ ID NO 21,SEQ ID NO:22，SEQ ID NO 23, SEQ ID NO 24, SEQ ID NO 25, SEQ ID NO 26, SEQ ID NO 27, SEQ IDNO 28, SEQ IDNO 29, SEQ ID NO 30, SEQ ID NO 31, SEQ ID NO :32 和 SEQ ID NO :33。4.分离的抗-备解素抗体或其抗原结合部分，包含选自下列的至少一种CDR CDR-H1，包含SEQ ID NO 6的氨基酸序列； CDR-H2，包含SEQ ID NO 7的氨基酸序列； CDR-H3，包含SEQ ID NO 8的氨基酸序列； CDR-Ll，包含SEQ ID NO 14的氨基酸序列； CDR-L2，包含SEQ ID NO 15的氨基酸序列；以及 CDR-L3，包含SEQ ID NO 16的氨基酸序列。5.权利要求4所述的分离的抗-备解素抗体或其抗原结合部分，其中所述抗-备解素抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO 14的⑶R-Ll区多肽和SEQ ID NO 6的⑶R-Hl区多肽。6.权利要求4所述的抗-备解素抗体或其抗原结合部分，其中所述抗-备解素抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO :15的CDR-L2区多肽和SEQ ID NO :7的CDR-H2-区多肽。7.权利要求4所述的抗-备解素抗体或其抗原结合部分，其中所述抗-备解素抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO :16的⑶R-L3区多肽和SEQ ID NO 8的⑶R-H3区多肽。8.权利要求4所述的抗-备解素抗体或其抗原结合部分，其中所述轻链CDR-Ll包含SEQ ID NO : 14，所述轻链CDR-L2包含SEQ ID NO : 15 ;以及所述轻链CDR-L3包含SEQ IDNO 16o9.权利要求4所述的抗-备解素抗体或其抗原结合部分，其中所述重链CDR-Hl包含SEQ ID NO 6 ;所述重链CDR-H2包含SEQ ID NO -J,以及所述重链CDR-H3包含SEQ ID NO 8。10.权利要求4所述的抗-备解素抗体或其抗原结合部分，其中所述轻链CDR-L2包含SEQ ID NO :14，其中所述轻链CDR-L2包含SEQ ID NO :15 ;其中所述轻链CDR-L3包含SEQID NO 16 ;所述重链CDR-Hl包含SEQ ID NO 6 ;所述重链CDR-H2包含SEQ ID NO 7 ；以及所述重链⑶R-H3包含SEQ ID NO :8。11.权利要求4所述的抗-备解素抗体或其抗原结合部分，其中至少两种CDR选自 CDR-H1，包含SEQ ID NO 6的氨基酸序列； CDR-H2，包含SEQ ID NO 7的氨基酸序列； CDR-H3，包含SEQ ID NO 8的氨基酸序列； CDR-Ll，包含SEQ ID NO 14的氨基酸序列；CDR-L2，包含SEQ ID NO :15的氨基酸序列；以及 CDR-L3，包含SEQ ID NO 16的氨基酸序列。12.权利要求4所述的抗-备解素抗体或其抗原结合部分，其中至少三种CDR选自 CDR-H1，包含SEQ ID NO 6的氨基酸序列； CDR-H2，包含SEQ ID NO 7的氨基酸序列； CDR-H3，包含SEQ ID NO 8的氨基酸序列； CDR-Ll，包含SEQ ID NO 14的氨基酸序列； CDR-L2，包含SEQ ID NO 15的氨基酸序列；以及 CDR-L3，包含SEQ ID NO 16的氨基酸序列。13.权利要求4所述的抗-备解素抗体或其抗原结合部分，其中至少四种CDR选自 CDR-H1，包含SEQ ID NO 6的氨基酸序列； CDR-H2，包含SEQ ID NO 7的氨基酸序列； CDR-H3，包含SEQ ID NO 8的氨基酸序列； CDR-Ll，包含SEQ ID NO 14的氨基酸序列； CDR-L2，包含SEQ ID NO 15的氨基酸序列；以及 CDR-L3，包含SEQ ID NO 16的氨基酸序列。14.权利要求4所述的抗-备解素抗体或其抗原结合部分，其中至少五种CDR选自 CDR-H1，包含SEQ ID NO 6的氨基酸序列； CDR-H2，包含SEQ ID NO 7的氨基酸序列； CDR-H3，包含SEQ ID NO 8的氨基酸序列； CDR-Ll，包含SEQ ID NO 14的氨基酸序列； CDR-L2，包含SEQ ID NO 15的氨基酸序列；以及 CDR-L3，包含SEQ ID NO 16的氨基酸序列。15.权利要求4所述的抗-备解素抗体或其抗原结合部分，其中所述抗-备解素抗体或其抗原结合部分包含和SEQ ID NO 1的氨基酸序列具有至少90%序列一致性的重链可变结...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·班萨尔，
申请(专利权)人：诺沃姆德治疗公司，
类型：
国别省市：