抗c-Met人源化抗体及包括其的用于预防或治疗癌症的药物组合物。所述抗c-Met人源化抗体包括具有SEQ?ID?NO：1的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ?ID?NO：2的氨基酸序列的轻链可变区，或者包括具有SEQ?ID?NO：3的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ?ID?NO：4的氨基酸序列的轻链可变区。根据所述抗c-Met人源化抗体及包括其的用于预防或治疗癌症的药物组合物，可有效地预防或治疗癌症。
【技术实现步骤摘要】
本公开内容涉及抗C-Met人源化抗体及包括其的用于预防和治疗癌症的药物组合物。
技术介绍
c-Met是肝细胞生长因子(HGF)的受体，且HGF是与c_Met受体酪氨酸激酶的胞外区结合以诱发在多种正常细胞和肿瘤细胞中的有丝分裂发生、运动(movement)、形态发生和血管发生的一类细胞因子。c-Met是存在于细胞表面上的代表性的受体酪氨酸激酶，本身是原癌基因，且有时涉及与癌症相关的多种机制如癌症发生(development)、转移、迁移、侵入和血管发生，与配体HGF无关。因此，c-Met近来形成为新的用于抗癌治疗的靶。特别地，已知c-Met涉及诱发对常用抗癌药物的耐药性，且因此被认为对于个人化的治疗是重要的。靶向表皮生长因子受体(EGFR) (ERBBl)的代表性的抗癌治疗药物即Erbitux或Tarceva通过阻断涉及癌症发生机制的信号的转导而起作用。另外,公知作为乳腺癌治疗药物的Herceptin靶向ERBB2 (HER2)并通过阻断细胞增殖所必需的信号的转导而起作用。但是，近来的报道是，在对上述药物有耐药性的患者中，抗癌药物由于c-Met蛋白质的过表达而不起作用和诱发细胞增殖的其它信号的转导机制被激活。因此，对于许多药物公司，c-Met已形成为抗癌药物的祀分子。相关技术公开了抑制C-Met作用的抗体治疗药物。但是，在该相关技术中，具有原始结构的所述抗体诱发c-Met分子的二聚，由此导致癌症。在公开了抑制c-Met作用的抗体治疗药物的另一相关技术中，所述抗体能够抑制c-Met与HGF (其为c-Met配体)的结合,但是所述抗体与c_Met的结合诱发c_Met的二聚，与所述配体无关。结果，所述抗体作为诱发致癌信号的转导的激动剂。另一相关技术公开了，为了防止c-Met的二聚,c-Met的单臂(one-armed)拮抗抗体(其通过修饰激动剂而制备)、和使用遗传重组方法的双臂(two-armed)抗体、及在临床试验中的产品开发目前正在进行中。但是，即使在该相关技术中，所述抗体仅在与化学治疗一起进行治疗时起作用，且当所述抗体独立地治疗时，抗癌治疗效果被证明是低的。因此，仍需要开发抑制c-Met作用的用于预防和治疗癌症的新的药物组合物。
技术实现思路
提供抗C-Met人源化抗体。提供用于预防和治疗癌症的包括抗C-Met人源化抗体的药物组合物。附图说明由结合附图考虑的实施方式的以下 描述，这些和/或其它方面将变得明晰和更容易理解，其中图1说明根据实施方式证实嵌合抗体chAbF46及3种类型人源化抗体huAbF46-II1、huAbF46-II2 和 huAbF46_II4 是否识别抗原的结果；图2说明根据实施方式证实人源化抗体的激动副作用程度的结果；图3说明根据实施方式使用BrdU测定证实具有修饰的铰链区的chAbF46的激动副作用程度的结果；图4说明根据实施方式通过测量Akt磷酸化程度证实具有修饰的铰链区的chAbF46的激动副作用程度的结果；图5说明根据实施方式在体外进行的具有修饰的铰链区的chAbF46的细胞增殖分析的结果的图；图6说明根据实施方式在体内进行的在胃癌小鼠异种移植物模型中具有修饰的铰链区的chAbF46的抗癌分析的结果的图；图7说明根据实施方式使用BrdU测定证实具有修饰的铰链区的人源化抗体huAbF46的激动副作用程度的结果；图8说明根据实施方式在体外进行的具有修饰的铰链区的人源化抗体huAbF46的细胞增殖分析的结果的图；和图9说明根据实施方式在体内进行的在胃癌小鼠异种移植物模型中具有修饰的铰链区的人源化抗体huAbF46的抗癌分析的结果的图。具体实施例方式现在将详细介绍实施方式，其实例说明在附图中，其中相同的附图标记始终是指相同的元件。在这点上，本实施方式可具有不同的形式，且不应解释为限于本文中阐述的描述。因此，以下仅通过参考附图描述实施方式以解释本描述的各方面。如本文中使用的术语“和/或”包括相关所列项目的一个或多个的任何和全部组合。根据本专利技术的一方面，提供抗c-Met人源化抗体，其包括具有SEQ ID N0:1的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO :2的氨基酸序列的轻链可变区。根据本专利技术的另一方面，提供抗c-Met人源化抗体，其包括具有SEQ ID N0:3的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO :4的氨基酸序列的轻链可变区。术语“c-Met”或“c-Met蛋白质”是指与肝细胞生长因子(HGF)结合的受体酪氨酸激酶。c-Met蛋白质包括通过确定为GenBank登录号匪000245的核苷酸序列编码的多肽，通过确定为GenBank登录号匪000236的核苷酸序列编码的蛋白质，和/或其胞外区。受体酪氨酸激酶c-Met参与多种机制如癌症发生、转移、迁移、侵入和血管发生。所述c-Met可衍生自选自人、猴子、小鼠和大鼠的c_Met。通过用所需抗原使非免疫性动物免疫产生的动物衍生的抗体当为了医疗向人注射时通常引起免疫原性，因此已开发嵌合抗体以抑制这样的免疫原性。嵌合抗体通过如下制备通过遗传工程用人抗体的恒定区置换导致抗-同种型反应的动物衍生的抗体的恒定区。与动物衍生的抗体相比，嵌合抗体在抗-同种型反应方面显著改善，但是动物衍生的氨基酸仍存在于可变区中，因此嵌合抗体具有关于潜在的抗独特型基因型(ant1-1diotypic)反应的副作用。开发人源化抗体以减少这样的副作用。人源化抗体通过如下产生将在嵌合抗体的可变区中抗原结合方面起重要作用的互补决定区(CDR)移植到人抗体框架。在CDR移植以产生人源化抗体中最重要的事情是选择最优化的人抗体以接受动物衍生的抗体的CDR，且因此采用抗体数据库的使用、晶体结构的分析和分子模型化的技术。但是，即使当动物衍生的抗体的CDR移植到最优化的人抗体框架时，也存在影响抗原结合的位于动物衍生的抗体的框架中的氨基酸。因此，在许多情况下，抗原结合力未保持，且因此应用另外的抗体工程技术以恢复所述抗原结合力是必需的。所述c-Met的人源化抗体是使c_Met小鼠抗体的免疫原性最小化的人源化抗体，其包括具有SEQ ID NO :1或SEQ ID NO 3的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO 2或SEQ ID NO 4的氨基酸序列的轻链可变区。根据实施方式，所述抗体可为单克隆抗体。完整抗体包括两个全长轻链和两个全长重链，其中各轻链通过二硫键与所述重链连接。所述抗体具有重链恒定区和轻链恒定区。所述重链恒定区为伽马(Y)、谬(U)、阿尔法(a )、德尔塔(S )或厄普西隆(￡ )型，其可进一步分类为伽马I ( Y I)、伽马2 ( Y 2)、伽马3 ( Y 3)、伽马4 ( Y 4)、阿尔法I ( a I)或阿尔法2 ( a 2)。所述轻链恒定区为卡帕(k )或拉姆达U)型。 术语“重链”是指全长重链、及其片段，包括可变区Vh和三个恒定区的域CH1、CH2、CH3、以及铰链，所述可变区Vh包括其存在是抗原结合所必需的CDR的氨基酸序列。术语“轻链”是指全长轻链、及其片段，包括可变区\和恒定区Q，所述可变区\包括其存在是抗原结合所必需的CDR的氨基酸序列。在本文中使用的术语“互补决定区(CDR) ”是指抗体可变域的氨基酸残基，其存在是抗原结合所必本文档来自技高网...
【技术保护点】
抗c?Met人源化抗体，包括具有SEQ?ID?NO：1的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ?ID?NO：2的氨基酸序列的轻链可变区。
【技术特征摘要】
2011.10.05 KR 10-2011-01012911.抗C-Met人源化抗体，包括具有SEQID NO :1的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQID NO 2的氨基酸序列的轻链可变区。2.抗c-Met人源化抗体，包括具有SEQID NO :3的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQID NO 4的氨基酸序列的轻链可变区。3.权利要求1或2的抗c-Met人源化抗体，其中所述c-Met衍生自选自人、猴子、小鼠和大鼠的c-Met。4.权利要求1或2的抗c-Met人源化抗体，其中所述抗体为单克隆抗体。5.权利要求1或2的抗c-Met人源化抗体,其中所述抗体为选自scFv、(scFv)2、Fab、Fab，和F(ab’ )2的抗原结合片段。6.权利要求1或2的抗c-Met人源化抗体，其中所述抗体包括具有通过缺失、插入或取代一个或多个氨基酸而修饰的氨基酸序列的铰链区。7.权利要求1或2的抗c-Met人源化抗体，其中所述抗体包括具有SEQID NO :5或SEQID NO 6的氨基酸序列的铰链区。8.抗c-Met人源化抗体的重链可变区，具有SEQID NO 1的氨基酸序列。9.抗c-Met人源化抗体的轻链可变区，具有SEQID NO :2的氨基酸序列。10.抗c-Met人源化抗体的重链可变区，具有SEQID NO...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑光鎬，李承炫，金健雄，金敬儿，吴永美，Sb，李，郑收砚，郑闰宙，赵恩彻，韩荣奎，
申请(专利权)人：三星电子株式会社，
类型：发明
国别省市：
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