抗体和免疫偶联物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及抗体和免疫偶联物及其用途。提供了抗CD22抗体及其免疫偶联物。提供了使用抗CD22抗体及其免疫偶联物的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗⑶22抗体及其免疫偶联物。本专利技术进一步涉及使用抗⑶22抗体及其免疫偶联物的方法。
技术介绍
淋巴细胞是造血过程中在骨髓中生成的许多类型白血球之一。有两大类淋巴细胞B淋巴细胞(B细胞)和T淋巴细胞(T细胞)。本文中特别感兴趣的淋巴细胞是B细胞。B细胞在骨髓内成熟，然后离开骨髓并在其细胞表面上表达抗原结合抗体。当幼稚B细胞初次遭遇其膜结合抗体对之特异性的抗原时，该细胞开始快速分裂且其后代分化成记忆B细胞和称作“浆细胞”的效应细胞。记忆B细胞具有较长的寿命并继续表达与最初的亲本细胞具有相同特异性的膜结合抗体。浆细胞不生成膜结合抗体，但改为生成可分泌形式的抗体。分泌型抗体是体液免疫的主要效应分子。B细胞相关病症包括但不限于恶性淋巴瘤(非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’ slymphomas, NHL))、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病(CLL，B细胞白血病(⑶5+B淋巴细胞))。非何杰金氏淋巴瘤(NHL)(主要源自B淋巴细胞的不同种类的一组癌症)代表所有新诊断癌症中的大约 4%(Jemal，A.等，CA-Cancer J Clin, 52:23-47, (2002))。攻击性NHL 占据成人 NHL 的大约 30-40%(Harris, N. L.等，Hematol. J. 1:53-66 (2001))，并包括弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、外周T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。一线组合化疗治愈不到一半的攻击性NHL患者，而大多数患者最终死于他们所患疾病(Fisher, R.1., Semin.Oncol. 27 (suppll2):2-8(2000))。B细胞相关病症还包括自身免疫性疾病。自身免疫性疾病仍然是临床上重要的人类疾病。顾名思义，自身免疫性疾病通过身体自己的免疫系统起作用。虽然自身免疫性疾病的各个类型间病理学机制不同，但是一种普遍的机制涉及某些抗体(本文中称为自身反应性抗体或自身抗体)对身体的内源性蛋白质的结合。内科医生和科学家已经鉴定了超过70种临床上不同的自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、血管炎、免疫介导的糖尿病、和狼疮(诸如系统性红斑狼疮)。虽然许多自身免疫性疾病是罕见的(影响不到200，000个体)，总的来说，这些疾病折磨着数百万美国人(估计占5%的人口)，其中大多数疾病不成比例地影响着妇女。这些疾病的慢性特性导致极大的社会和财政负担。 靶向B细胞表面抗原的细胞毒剂是B细胞相关癌症疗法的重要焦点。这样的一种B 细胞表面抗原是 CD20。利妥昔单抗(Rituximab) (Rituxan; Genentech, Inc. (South SanFrancisco, CA)和 IDEC Pharmaceutical Corp. (SanDiego, CA))(一种嵌合(小鼠 / 人)抗CD20单克隆抗体)是由美国食品和药品管理局批准的第一种用于治疗复发性或顽固性低级或滤泡性 NHL 的治疗性抗体(Leonard, J. P.等，Clin. Cane. Res. 10:5327-5334 (2004))。其它B细胞抗原(诸如⑶19、⑶22和⑶52)代表潜在用于治疗淋巴瘤的治疗剂的革巴物(Grillo-Lopez A. J.等，Curr Pharm Biotechnol, 2:301-11 (2001))。CD22 是仅在分化的成熟期在B细胞表面上表达的135kDaB细胞限定的(B-cell-restricted)唾液酸糖蛋白(Dorken, B.等，J.1mmunol. 136:4470-4479 (1986))。CD22 在人中的最主要形式是CD22 0，其含有胞外结构域中的7个免疫球蛋白超家族结构域(附图说明图1) (Wilson, G. L.等，J.Exp. Med. 173:137-146 (1991)) ο 一种变体形式即CD22a缺乏免疫球蛋白超家族结构域3和 4(Stamenkovic,1.和 Seed, B.，Nature345:74-77 (1990))。已经显示了对人 CD22 的配体结合与免疫球蛋白超家族结构域I和2 (也称为表位I和2)有关(Engel，P.等，J. Exp.Med.181:1581-1586(1995))。在B细胞NHL中，⑶22表达在攻击性和无痛性群体中的范围分别从91%至99%(Cesano1A.等，BloodlOO:350a(2002))。CD22不仅可充当B细胞活化复合体的成分(Sato, S.等，Semin.1mmunol. 10:287-296 (1998))还可充当粘着分子(Engel, P.等，J.1mmunol. 150:4719-4732 (1993))。CD22缺陷小鼠的B细胞具有较短的寿命和增强的凋亡，这表明该抗原在B细胞存活中起关键作用(0tipoby，K. L.等，Nature (Lond) 384:634-637(1996))。在与其天然配体或抗体结合后，CD22被快速地内在化，这在初级B细胞中提供有力的共刺激信号并在赘生性B细胞中提供促凋亡信号(proapoptotic signal) (Sato, S.等，Immunity5:551-562 (1996))。 已经研究了抗⑶22抗体作为用于B细胞癌症和其它B细胞增殖性疾病的潜在疗法。此类抗 CD22 抗体包括 RFB4 (Mansfield, E.等，Blood90:2020-2026 (1997))、CMC-544(DiJoseph, J. F.，Bloodl03:1807-1814 (2004))和 LL2(Pawlak-Byczkowska, E.J.等，Cancer Res. 49:4568-4577 (1989))。LL2 抗体(以前称为 HPB-2)是针对 CD22 抗原的IgG2a小鼠单克隆抗体(Pawlak-Byczkowska, E. J.等(1989)，见上文)。体外免疫组织学评估证明了 LL2抗体对51个所测试的B细胞NHL标本中的50个有反应性，但对其它恶性肿瘤或正常非淋巴样组织没有反应性(Pawlak-Byczkowska (1989)，见上文；Stein, R.等，Cancer Immunol.1mmunother. 37:293-298 (1993))。抗体-药物偶联物用于局部投递细胞毒剂或细胞抑制剂(即在癌症治疗中杀死或抑制肿瘤细胞的药物)的应用(Syrigos和Epenetos (1999) AnticancerResearch19:605-614;Niculescu-Duvaz 和 Springer(1997)Adv. Drg Del.Rev. 26:151-172;美国专利4975278))容许将药物模块靶向投递至肿瘤并在其中进行胞内蓄积，在那里系统施用这些未偶联的药物可导致在试图消除肿瘤细胞的同时也对正常细胞产生了不可接受的毒性水平(Baldwin 等(1986) Lancetpp. (Mar. 15, 1986) : 603-05; Thorpe, (I985)Antibody Carriers Of CytotoxicAgents In Can本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结合CD22的抗体，其中该抗体包含：(a)HVR?L1，其包含选自SEQID?NO:9、10、19?23、32和33的氨基酸序列，和(b)至少一种、两种、三种、四种或五种HVR，其选自(1)HVR?H1，其包含SEQ?ID?NO:2的氨基酸序列；(2)HVR?H2，其包含SEQ?ID?NO:4的氨基酸序列；(3)HVR?H3，其包含SEQ?ID?NO:6的氨基酸序列；(4)HVR?L2，其包含SEQ?ID?NO:12的氨基酸序列；和(5)HVR?L3，其包含SEQ?ID?NO:14的氨基酸序列。

【技术特征摘要】
2006.05.30 US 60/809,328;2007.03.29 US 60/908,9411.一种结合CD22的抗体，其中该抗体包含(a)HVR-Ll，其包含选自SEQID N0:9、10、19-23、32和33的氨基酸序列，和(b)至少一种、两种、三种、四种或五种HVR，其选自 (1)HVR-Hl，其包含SEQID NO:2的氨基酸序列； (2)HVR-H2，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列； (3)HVR-H3，其包含SEQID NO:6的氨基酸序列； (4)HVR-L2，其包含SEQID NO: 12的氨基酸序列；和 (5)HVR-L3，其包含SEQID NO: 14的氨基酸序列。2.权利要求1的抗体，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：小艾伦J埃本斯，阿兰M格雷，梁伟庆，吴雁，于尚凡，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：