本发明专利技术涉及抗原结合蛋白，且具体涉及IL-1β抗原结合蛋白。本发明专利技术还提供了包含该抗原结合蛋白的组合物、该抗原结合蛋白的应用及制备方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗原结合蛋白，且具体涉及IL-Ιβ抗原结合蛋白。更具体地，本专利技术涉 及所述结合蛋白的序列及重链和轻链。本专利技术还提供了包含该抗原结合蛋白的组合物、该 抗原结合蛋白的应用及制备方法。 专利技术背景 白介素细胞_1β( IL-Ιβ)是白介素细胞-1细胞因子家族的成员，并且是炎症反应的 重要介质。其为促炎症细胞因子，且参与细胞增殖、分化和凋亡。 IL-Ιβ的过表达与许多炎性疾病和自身免疫疾病有关，如冷吡啉相关的周期性综 合征和相关病症、糖尿病、克罗恩氏病、类风湿性关节炎、肾细胞癌、痛风和炎性痤疮。 本专利技术一个目的是提供对IL-Ιβ具有特异性的抗原结合蛋白，其能够中和IL-Ιβ的 活性，以预防或治疗与IL-Ιβ产生升高相关的疾病。 目前，已有靶向IL-Ιβ信号转导通路的3种生物制剂被批准用于临床应用：阿那白 滞素(anakinra)(IL-l受体诘抗剂）、利纳西普(rilonacept)(包含IL-1受体1的融合蛋白） 和卡那单抗(canakinumab)(单克隆抗体）。 除了以上所述的3种批准的IL-1阻滞剂，目前人源化单克隆抗体X0MA-052 (gevokizumab)处在临床研发中。每种分子均表现出独特的作用机制并展现不同的交叉反 应性和药理特性。 专利技术概述 根据第一个方面，提供了分离的IL-Ιβ特异性抗原结合蛋白，其包含选自以下结合 单元的一个或多个结合单元： (i)结合单元L1，包含SEQ ID N0:3的Kabat残基23-35或SEQ ID N0:4、15或 16的 Kabat残基24-33或它们的变体，所述变体在所述结合单元L1中含有至少一个氨基酸替换、 插入或缺失； (ii)结合单元L2,包含SEQ ID N0:3的Kabat残基51-57或SEQ ID N0:4、15或 16的 Kabat残基49-55或它们的变体，所述变体在所述结合单元L2中含有至少一个氨基酸替换、 插入或缺失； (iii)结合单元L3，包含SEQIDN0:3的Kabat残基92-102或SEQIDN0:4、15或16 的Kabat残基88-96或它们的变体，所述变体在所述结合单元L3中含有至少一个氨基酸替 换、插入或缺失； (iv)结合单元H1，包含SEQ ID N0:1 的Kabat残基31-35或SEQ ID N0:2或 14的 Kabat残基31-35或它们的变体，所述变体在所述结合单元H1中含有至少一个氨基酸替换、 插入或缺失； (v)结合单元H2,包含SEQ ID NO: 1 的Kabat残基50-66或SEQ ID N0: 2或 14的Kabat 残基50-65或它们的变体，所述变体在所述结合单元H2中含有至少一个氨基酸替换、插入或 缺失;和 (vi)结合单元H3,包含SEQ ID N0:1 的Kabat残基99-114或SEQ ID N0:2或 14的 Kabat残基98-108或它们的变体，所述变体在所述结合单元H3中含有至少一个氨基酸替换、 插入或缺失。根据第二个方面，提供了分离的IL-Ιβ特异性抗原结合蛋白，其在细胞刺激检测中 以小于20nM、小于15nM、小于10nM、小于5nM、小于3nM、小于InM、小于0.5nM或小于0.2nM的 IC50 值中和 IL-Ιβ。根据第三个方面，提供了分离的IL-Ιβ特异性抗原结合蛋白，其在细胞抑制检测中 以小于20nM、小于15nM、小于10nM、小于5nM、小于4nM、小于3nM、小于InM、小于0.5nM或小于 0.4nM的IC50值抑制IL-1 β诱导的IL-6产生。 根据第四个方面，提供了分离的IL-Ιβ特异性抗原结合蛋白，其以小于ΙΟηΜ、小于 5nM、小于2nM、小于InM、小于0.5nM，或小于O.lnM的Kd值结合IL-Ιβ。 根据第五个方面，提供了分离的IL-Ιβ特异性抗原结合蛋白，其以1-lOOpM的IC50 值中和人IL-Ιβ。 根据第六个方面，提供了分离的IL-Ιβ特异性抗原结合蛋白，其以ΙΟΟ-ΙΟΟΟρΜ的 IC50值中和鼠 IL-Ιβ。 根据第七个方面，提供了分离的IL-Ιβ特异性抗原结合蛋白，其中所述结合蛋白对 人IL-Ιβ具有1-100ρΜ的亲和力(KD)。 根据第八个方面，提供了分离的IL-Ιβ特异性抗原结合蛋白，其中所述结合蛋白对 鼠 IL-Ιβ具有5-200pM的亲和力(KD)。根据第九个方面，提供了前述方面中任一方面的分离的抗原结合蛋白在治疗癌 症、炎性疾病或自身免疫疾病中的应用，所述炎性疾病或自身免疫疾病选自：关节炎、炎性 肠道疾病、克罗恩氏病、类风湿性关节炎、痛风、糖尿病、葡萄膜炎、冷吡啉相关的周期性综 合征和炎性痤疮。 根据第十个方面，提供了如以上所定义的分离的抗原结合蛋白在制备用于治疗癌 症、炎性疾病或自身免疫疾病的药物中的应用，所述炎性疾病或自身免疫疾病选自：关节 炎、炎性肠道疾病、克罗恩氏病、类风湿性关节炎、痛风、糖尿病、葡萄膜炎、冷_林相关的周 期性综合征和炎性痤疮。 根据第十一个方面，提供了组合物，其包含如以上所定义的抗原结合蛋白和药学 上可接受的载体。 根据第十二个方面，提供了分离的细胞系，其能够产生如以上所定义的抗原结合 蛋白。根据第十三个方面，提供了分离的核酸分子，其包含选自SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2或14或它们的片段的序列或由其组成。根据第十四个方面，提供了分离的核酸分子，其包含选自SEQ ID N0:3或SEQ ID N0:4、15或16或它们的片段的序列或由其组成。根据第十五个方面，提供了包含如以上所定义的核酸分子的载体。根据第十六个方面，提供了包含如以上所定义的核酸分子的宿主细胞。根据第十七个方面，提供了包含如以上所定义的载体的宿主细胞。根据第十八个方面，提供了制备如以上所定义的抗原结合蛋白的方法，包括在合 适的条件下培养如以上所定义的宿主细胞，以及从中回收所述蛋白。 根据第十九个方面，提供了治疗癌症、炎性疾病或自身免疫疾病的方法，所述炎性 疾病或自身免疫疾病选自：关节炎、炎性肠道疾病、克罗恩氏病、类风湿性关节炎、痛风、糖 尿病、葡萄膜炎、冷吡啉相关的周期性综合征和炎性痤疮，其中将如以上所定义的分离的抗 原结合蛋白给予至对象。 定义本文所用的以下词语和术语应具有如下所表明的含义：如本文所用，术语"抗原结合蛋白"是指抗体、抗体片段和其他蛋白构建体如结构 域，其能够结合IL-Ιβ。 如本文所用，术语"抗体"在广义上是指具有免疫球蛋白样结构域的分子，并且包 括单克隆、重组的、多克隆、嵌合的、人源化的、双特异性、多特异性和异源缀合抗体;单个可 变结构域、结构域抗体、抗原结合片段、免疫有效片段、单链Fv、双价抗体、Tandabs?等(关于 替代性"抗体"形式的综述，参见 Holliger and Hudson, Nature Biotechnology, 2005， Vol23,No.9,1126-1136)〇 词语"单个可变结构域"是指特异性结合抗原或表位的抗原结合蛋白可变结构域 (例如，￥^^、1)，其与不同的可变区或结构域无关。 "结构域抗体"或"dAb"可看做与"单个可变结构域"相同，其能够结合抗原。单个可 变结构域可为人抗体可变本文档来自技高网...
【技术保护点】
分离的IL‑1β特异性抗原结合蛋白，其包含一个或多个结合单元，所述结合单元选自以下结合单元：(i)结合单元L1，包含SEQ ID NO:3的Kabat残基23‑35或SEQ ID NO:4、15或16的Kabat残基24‑33或它们的变体，所述变体在所述结合单元L1中含有至少一个氨基酸替换、插入或缺失；(ii)结合单元L2，包含SEQ ID NO:3的Kabat残基51‑57或SEQ ID NO:4、15或16的Kabat残基49‑55或它们的变体，所述变体在所述结合单元L2中含有至少一个氨基酸替换、插入或缺失；(iii)结合单元L3，包含SEQ ID NO:3的Kabat残基92‑102或SEQ ID NO:4、15或16的Kabat残基88‑96或它们的变体，所述变体在所述结合单元L3中含有至少一个氨基酸替换、插入或缺失；(iv)结合单元H1，包含SEQ ID NO:1的Kabat残基31‑35或SEQ ID NO:2或14的Kabat残基31‑35或它们的变体，所述变体在所述结合单元H1中含有至少一个氨基酸替换、插入或缺失；(v)结合单元H2，包含SEQ ID NO:1的Kabat残基50‑66或SEQ ID NO:2或14的Kabat残基50‑65或它们的变体，所述变体在所述结合单元H2中含有至少一个氨基酸替换、插入或缺失；和(vi)结合单元H3，包含SEQ ID NO:1的Kabat残基99‑114或SEQ ID NO:2或14的Kabat残基98‑108或它们的变体，所述变体在所述结合单元H3中含有至少一个氨基酸替换、插入或缺失。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：汪正一，吴喜华，杨淑斌，阿莱桑德拉·莫特拉罗，苏博哈拉·库玛尔·比斯瓦斯，佛罗伦特·吉恩欧克斯，钟平宇，
申请(专利权)人：新加坡科技研究局，
类型：发明
国别省市：新加坡;SG
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