本发明专利技术是通过给受影响的受试对象给药有效量的工程化的去糖基化的人单克隆抗体来降低治疗性中和抗体的效应子功能的方法，所述单克隆抗体含有工程化的Fc区域，其中Fc区域的去糖基化降低与治疗性中和抗体有关的、抗体介导的细胞激活、抗体介导的经典激活途径和炎症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术是通过给受影响的受试对象给药有效量的工程化的去糖基化的人单克隆抗体来降低治疗性中和抗体的效应子功能的方法，所述单克隆抗体含有工程化的Fc区域，其中Fc区域的去糖基化降低与治疗性中和抗体有关的、抗体介导的细胞激活、抗体介导的经典激活途径和炎症。【专利说明】 相关申请 本申请要求2011年12月28日提交的61/581，080的权益，该申请的主题以引用 方式全文并入本文。
技术介绍
免疫球蛋白（IgG)是大分子。它们是由2条重链和2条轻链构成的抗体。每条轻 链都具有2个部分：恒定区（LC)和可变区（LV)。每条轻链都具有1个可变部分（HV)和4 个恒定部分（CHI、CH2、CH3和CH4)。每条链上，各可变部分后面为恒定部分。各轻链通过 一个或多个链间共价二硫键而与重链连接。各重链和轻链还包括规则间隔的链间二硫桥。 可变结构域由各抗体特异性的互补决定区（CDR)和构架区（FW)构成。可变结构域决定了 抗体的功能和结合。CDR是抗体与抗原结合的主要结合节段。恒定结构域（由CH1、CH2和 CH3区构成）不参与抗原的结合。CH2和CH3构成了抗体的Fc区。Fc区形成了多种"效应 器功能"（参见下文），包括某些生物活性，这些活性在治疗性中和抗体中可能是不利的。此 类不利的效应器功能包括Clq结合以及抗体依赖的细胞毒作用（ADCC)的应答。抗体的Fc 区I (具体而言为效应器结构域）与免疫效应器细胞（例如巨噬细胞）表面上的Fc受体 (Fc. y.Rs)结合。这导致吞噬作用或靶细胞的溶解。在补体依赖的细胞毒作用（CDC)中， 抗体通过引发细胞表面上补体的级联作用并形成MAC而杀死靶细胞。 有5种主要类型的免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。IgG被进一步分为4 种同种型：IgGl、IgG2、IgG3和IgG4。由于位于这些同种型恒定结构域中的序列而引发不 同的应答。已知IgGl、IgG2和IgG3同种型会导致补体系统激活及⑶C(参见图1)。已知 IgGl和IgG3同种型会介导ADCC。4种IgG同种型的重链组成不同。在治疗性抗体中，人 类IgGl为最常用的同种型。因此，修改治疗性抗体效应器功能的尝试集中在IgGl同种型 上。但是，不同的IgG同种型（具有不同的固有的效应器功能性）更通常用于降低和/或 利用效应器功能。本领域须要研发IgG2、IgG3、IgG4同种型及同种型杂交体（Fc修饰或Fc 未修饰）用作治疗性抗体的用途。本专利技术的目的在于解决一部分所述的这些须要。 杂交同种型-IgG抗体的铰链区位于重链的CH1和CH2部分之间，并且特别容易 被蛋白水解酶切割。抗体可以经重组改造，从而形成杂交同种型，其包括由2种或多种不同 的同种型得到的部分。例如现有技术包括杂交抗体，其包括与IgG4同种型抗体的CH2和 CH3部分融合的、IgG2同种型抗体的可变部分和第一恒定部分（美国专利20070041972)。 Fc介导的效应器功能-Fc "效应器功能"是除了抗体的主要功能和目的以外的抗 体（天然抗体或改造抗体）的生物活性。在治疗性中和抗体中，效应器功能是除了中和靶 蛋白或途径以外的抗体的生物活性。抗体效应器功能的实例包括：Clq结合和补体依赖的 细胞毒作用；Fc受体结合；抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC);吞噬作用；细胞表 面受体（例如B细胞受体）的下调节；表达Fc受体的血小板激活的缺乏；以及B细胞的激 活。许多效应器功能起始于Fc与Fc γ受体（Fc. γ . R)的结合。有3种亚类的Fc. γ . R : Fc. γ · RI (CD64)、Fc. γ · RII (CD32)和 Fc. γ · RIII (CD16)。 专利技术概述 本专利技术为包括Fc变体的改造抗体，该抗体衍生自同种型IgG2、IgG3和IgG4的亲 代抗体，其中Fc区的至少1个氨基酸被修饰。大部分的治疗性抗体都是IgG同种型，它们 往往显示更强的效应器功能活性。但是，未修饰的野生型同种型IgG2、IgG3和IgG4表现出 低于IgGl同种型抗体的效应器功能活性。所述的改造抗体的Fc区为多种不理想的效应器 功能（例如经典的激活途径及抗体介导的细胞溶解）的基因座。同种型IgGl和其他同种 型之间的效应器功能活性差异可归因于同种型Fc区的差异。在本专利技术的多个实施方案中， Fc区衍生自除了 IgGl以外的同种型的抗体。本专利技术为通过向痛苦中的受试对象给药有效 量的除了 IgGl以外的同种型的改造人类单克隆抗体，来降低治疗性中和抗体的效应器功 能的方法，其中对Fc区的修饰阻止了抗体介导的细胞激活、Clq结合、炎症以及抗体引发的 经典的激活途径。本专利技术描述了改造抗体和抗体杂交体，它们在Fc区具有突变，和/或具 有由除了 IgGl以外的同种型衍生的Fc区。本专利技术包括这样的抗体：具有由一种同种型衍 生的不同的目标结合区的杂交体；与由IgG2、IgG3或IgG4同种型衍生的经修饰和/或未修 饰的Fc区结合。本专利技术的目的在于能够使用具有降低的Fc介导的应答、但具有正常的体 内半衰期的治疗性中和抗体。 在一些应用中，例如在治疗性抗体作为抗癌药品的用途中，某些效应器功能是理 想的。在其他的应用中，某些效应器功能是不理想的。例如在靶向旁路途径的特异性蛋白 质的治疗性抗体的情况下，激活经典的补体途径的效应器功能是不理想的。为了减小或消 除治疗性抗体的副作用，本专利技术提供了减小或消除效应器功能的方法。 Fc区的作用-抗体的Fc区介导了抗体的效应器功能和血清半衰期。这些效应器 功能包括但不限于：补体依赖的细胞毒作用（CDC)、抗体依赖的细胞毒作用（ADCC)、抗体依 赖的细胞吞噬作用（ADCP)、以及Clq依赖的经典的激活途径。IgG与Fc. Y.R和/或Clq 的结合由Fc区内的特异性残基或结构域控制。此外，结合依赖于位于抗体铰链区及CH2部 分的残基。由许多专利技术人制造的多种突变来识别与Fc结合有关的区域。改造治疗性单克 隆抗体（mAb)的Fc区、或Fc融合蛋白质能够使人们得到这样的分子，其更适于中和治疗所 需的药理学活性。 FcRn :-种类型的Fc受体为新生的Fc受体（FcRn)。该受体在测定单克隆抗体的 血清半衰期中是重要的。FcRn在内皮细胞的表面上表达并以pH依赖的方式与IgG结合。 该结合导致抗体内吞至内吞膜泡中。这使细胞能够使所述的抗体再循环至血清中，从而使 IgG半衰期为大约23天。 Fc效应器&Clq结合：抗体的效应器功能在体内是重要的，并且在抗癌治疗性抗体 的研发中已经针对它们的益处进行了开发。尽管增强的效应器功能是研发抗癌治疗所必 须的，但是降低的效应器功能在慢性指征的中和抗体的研发中是必要的。所有4种IgG同 种型均与Fc受体Fc. γ . RI、Fc. γ . RIIA和Fc. γ . RIIIA结合，并激活Fc受体Fc. γ . RI、 Fc. Y.RIIA和Fc. Y.RIIIA。由于Fc. Y.RIIB为抑制性受体，所以抗体与该受体结合不会 激活补体和细胞应答。Fc. Y.RI为以单体形式与IgG结合的高亲和性受体。Fc. Y.RIIA、 和F本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于降低与治疗性中和抗体有关的、抗体介导的细胞激活、抗体介导的经典激活途径和炎症的方法，该方法包括：向受试对象给药改造形式的抗体，该抗体包括具有第一部分和第二部分的改造重链恒定区，其中所述的第一部分衍生自4种已知同种型(由IgG1、IgG2、IgG3和IgG4组成的一组同种型)的任意一种的一个或多个抗体，而所述的第二部分衍生自一种或多种人类抗体，该抗体选自由IgG1、IgG2和IgG3组成的一组同种型，其中至少一部分所述的给药抗体得自除了IgG1以外的抗体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·班赛尔，
申请(专利权)人：诺沃姆德治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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