本发明专利技术提供了一类抗HER3抗体、其制法及其应用。具体地，本发明专利技术提供了一种新型的抗HER3抗体，该抗体与HER3分子具有很强的亲和力，可特异性结合抗原分子，尤其是人鼠嵌合抗体有效降低了鼠抗的免疫原性。本发明专利技术的HER3抗体与西妥昔联用，能够显著增强西妥昔单抗的活性，并且能够降低西妥昔单抗的用量。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体地说，本专利技术涉及抗肥R3抗体、其制法及其应用。
技术介绍
肥R3 巧rbB-3、ERBB3、c-erbB-3、c-erbB3、受体酪氨酸蛋白质激酶erbB-3、沈Q IDNO. :41)是编码表皮生长因子受体巧GFR)酪氨酸激酶家族的一名成员，该家族还包括 肥Rl(又称为EGFR)、肥R2、和肥R4等。肥R3结构包括结合配体的胞外区，α螺旋的跨膜 区，具有酪氨酸激酶结构域和富含酪氨酸的C端磯酸化位点胞内区。其中胞外区又可分为 I(L1)、II(S1)、111化2)和IV(S2)，结构域I和III是配体结合区，而II和IV结构域是结合配 体后发生构象改变暴露的二聚化结构域。化regulin(HRG)是肥R3的特异性配体，肥R3的 表达和功能受到配体时空表达的影响，HRG通过促进肥R3与肥R家族的其他成员形成异二 聚体来激发胞内信号。因此，它能结合此配体，但是不能经由蛋白质磯酸化将信号传送入细 胞中。然而，它与具有激酶活性的其它肥R家族成员形成异二聚体。异二聚化导致受体介 导的信号传导途径的激活及其胞内域的转磯酸化。肥R家族成员间的二聚体形成扩大HER3 的信号传导潜力，并且是一种不仅用于信号多样化，而且用于信号放大的手段。例如，肥R2/ 肥R3异二聚体在肥R家族成员间经由PI3K和AKT途径诱导最重要的促有丝分裂信号之一， 已经在许多癌症，包括前列腺、膀脫、和乳腺肿瘤中报告了此基因的扩增和/或其蛋白质的 过表达。已经表征了编码不同同等型的可变转录剪接变体。一种同等型缺乏膜间区，并且 分泌到细胞外。此形式作用为调控膜结合形式的活性。还已经报告了别的剪接变体，但是 它们尚未彻底表征。W097/35885涉及肥R3抗体。W02003/013602涉及肥R活性抑制剂，包括肥R抗 体。W02007/077028和W02008/100624也涉及肥R3抗体。但是本领域中仍然缺乏一种针对 肥R3的灵敏性好特异性强的抗体。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型的肥R3特异性抗体或其片段。 本专利技术的另一目的是提供上述抗体或其片段的制备方法和用途。 本专利技术的第一方面，提供了一种抗体的重链可变区，所述的重链可变区包括W下 Η个互补决定区CDR; (1)互补决定区CDR1所述互补决定区CDR1 选自；SEQIDNO. :17、沈QIDNO. :23、沈QIDNO. :29 和 沈QIDNO. : 35 ; 似互补决定区CDR2所述互补决定区CDR2 选自；SEQIDNO. :18、沈QIDNO. :24、沈QIDNO. :30 和 沈QIDNO. : 36 ; 做互补决定区CDR3 所述互补决定区CDR3 选自；SEQIDNO. :19、沈QIDNO. :25、沈QIDNO. :31 和 沈QIDNO. :37。 在另一优选例中，所述重链可变区的H个互补决定区CDRl、CDR2、CDR3的氨基酸 序列分别如沈QIDNO. : 17、SEQIDNO. : 18 和沈QIDNO. : 19 所示。 在另一优选例中，所述重链可变区的Η个互补决定区CDR1、CDR2、CDR3的氨基酸 序列分别如沈QIDNO. : 23、SEQIDNO. : 24 和沈QIDNO. : 25 所示。 在另一优选例中，所述重链可变区的Η个互补决定区CDR1、CDR2、CDR3的氨基酸 序列分别如沈QIDNO. : 29、SEQIDNO. : 30 和沈QIDNO. : 31 所示。 在另一优选例中，所述重链可变区的Η个互补决定区CDR1、CDR2、CDR3的氨基酸 序列分别如沈QIDNO. : 35、SEQIDNO. : 36 和沈QIDNO. : 37 所示。 在另一优选例中，所述重链可变区具有沈QIDNO.:沈QIDNO. :2、6、10或12所 示的氨基酸序列。 本专利技术的第二方面，提供了一种抗体重链，所述抗体重链具有如权利要求1所述 的抗体的重链可变区。 在另一优选例中，所述抗体重链具有SEQIDNO. :42、43、44或45所示的氨基酸序 列。 本专利技术的第Η方面，提供了一种抗体的轻链可变区，其特征在于，所述的轻链可变 区包括W下Η个互补决定区CDR; (1)互补决定区CDR1' 所述互补决定区CDR1' 选自；SEQIDNO. :20、沈QIDNO. :26、沈QIDNO. :32 和 沈QIDNO. : 38 ; (2)互补决定区CDR2'所述互补决定区CDR2' 选自；SEQIDNO. :21、沈QIDNO. :27、沈QIDNO. :33 和 沈QIDNO. : 39 ;(3)互补决定区CDR3'所述互补决定区CDR3' 选自；SEQIDNO. :22、沈QIDNO. :28、沈QIDNO. :：34 和 沈QIDNO. : 40。 在另一优选例中，所述轻链可变区的Η个互补决定区CDR1'、CDR2'、CDR3'的氨基 酸序列分别如沈QIDNO. : 20、SEQIDNO. : 21和沈QIDNO. : 22所示。 在另一优选例中，所述轻链可变区的Η个互补决定区CDR1'、CDR2'、CDR3'的氨基 酸序列分别如沈QIDNO. : 26、SEQIDNO. : 27和沈QIDNO. : 28所示。在另一优选例中，所述轻链可变区的Η个互补决定区CDR1'、CDR2'、CDR3'的氨基 酸序列分别如沈QIDNO. : 32、SEQIDNO. : 33和沈QIDNO. : 34所示。在另一优选例中，所述轻链可变区的Η个互补决定区CDR1'、CDR2'、CDR3'的氨基 酸序列分别如沈QIDNO. : 38、SEQIDNO. : 39和沈QIDNO. : 40所示。 在另一优选例中，所述轻链可变区具有SEQIDNO. :4、8、12或16所示的氨基酸序 列。 本专利技术的第四方面，提供了一种抗体的轻链，所述的轻链具有如权利要求3所述 的抗体的轻链可变区。 在另一优选例中，所述抗体轻链具有SEQIDNO. :46、47、48或49所示的氨基酸序 列。 在另一优选例中，所述重链的恒定区和/或所述轻链的恒定区是人源的。 本专利技术的第五方面，提供了一种特异性结合肥R3的单克隆抗体，其特征在于，所 述单克隆抗体具有W下特性： (1)与肥R3蛋白亲和力常数Μ> 1X10"; 似结合肥R3胞外区的DI或Dili结构域。 在另一优选例中，所述单克隆抗体抑制肥R3与其配体化regulin结合的ICs。值 《3nM。 在另一优选例中，所述单克隆抗体与肥R3的结合位点包括选自下组的一个或多 个位点：第125位的丝氨酸、第150位天冬氨酸、151位精氨酸和第467位组氨酸。 在另一优选例中，所述单克隆抗体具有： (1)如权利要求1所述的重链可变区；和/或 似如权利要求3所述的轻链可变区。 在另一优选例中，所述单克隆抗体具有： (1)如权利要求2所述的重链；和/或 似如权利要求4所述的轻链。 在另一优选例中，所述单克隆抗体包括：单链抗体、双链抗体、嵌合抗体（如人鼠 嵌合抗体）、鼠源抗体、人源化抗体或其组合。 在另一优选例中，所述的单克隆抗体，为IgG(IgGl)型抗体。 本专利技术的第六方面，提供了一种重组蛋白，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗体的重链可变区，其特征在于，所述的重链可变区包括以下三个互补决定区CDR：(1)互补决定区CDR1所述互补决定区CDR1选自：SEQ ID NO.:17、SEQ ID NO.:23、SEQ ID NO.:29和SEQ ID NO.:35；(2)互补决定区CDR2所述互补决定区CDR2选自：SEQ ID NO.:18、SEQ ID NO.:24、SEQ ID NO.:30和SEQ ID NO.:36；(3)互补决定区CDR3所述互补决定区CDR3选自：SEQ ID NO.:19、SEQ ID NO.:25、SEQ ID NO.:31和SEQ ID NO.:37。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：瞿爱东，李翱翔，梁红远，祝婧烨，吴丽娜，黄海武，陆瑾，赵鑫，
申请(专利权)人：上海生物制品研究所有限责任公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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