抗体药物偶联物及其用途制造技术

本申请涉及一种连接子，所述连接子包括氨基酸单元(RL)，所述RL包括：

【技术实现步骤摘要】
抗体药物偶联物及其用途


[0001]本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种连接子及包含其的抗体药物偶联物(antibody
‑
drug conjugate，ADC)。

技术介绍

[0002]在癌症治疗方法中，许多细胞毒性药物分子因为无法选择性地毒杀癌细胞而无法用于癌症治疗。因此，已发展出抗体药物偶联物(ADC)作为新型的癌症治疗药物。ADC一般是由抗体、连接子、和药物三个部分所组成，其中抗体以连接子和药物连接。抗体药物复合物的作用机制是先通过抗体对于相应抗原的高度辨识能力来识别肿瘤细胞上专一或过度表现的抗原而与之结合，形成的结合物以内吞的方式进入肿瘤细胞时，连接的细胞毒性药物分子也同时被带入肿瘤细胞。在肿瘤细胞中，抗体被分解或是连接子断裂使得细胞毒性药物分子释放，进而杀死目标肿瘤细胞，达到选择性的毒杀作用。
[0003]ADC中使用的连接子需要满足几个要求：当在人血浆中循环时，连接子需要稳定以防止药物的早期释放；在内化到肿瘤细胞中时，可切割的连接子在一定条件下可被切割以释放药物，而对于不可切割的连接子，药物部分以包含药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.连接子，所述连接子包括氨基酸单元(RL)，所述RL包括：
‑
Val
‑
Ala
‑
Q
‑
Gly
‑
Phe
‑
Gly
‑
，其中Q为键、单个氨基酸或二肽。2.根据权利要求1所述的连接子，其中RL包括
‑
Val
‑
Ala
‑
Gly
‑
Phe
‑
Gly
‑
(VAGFG)、
‑
Val
‑
Ala
‑
Ser
‑
Gly
‑
Phe
‑
Gly
‑
(VASGFG)、或
‑
Val
‑
Ala
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Phe
‑
Gly
‑
(VASSGFG)。3.根据权利要求1
‑
2中任一项所述的连接子，所述连接子选自以下结构：
‑
(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
；
‑
(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
；
‑
(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
；
‑
(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
；
‑
(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
；
‑
(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
C(＝O)
‑
；
‑
(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2‑
O
‑
CH2‑
C(＝O)
‑
；
‑
(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
NH
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
；
‑
(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
NH
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
；
‑
(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
NH
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
；
‑
(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
NH
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
；
‑
CH2‑
C(＝O)
‑
NH
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
CH2CH2CH2CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
；其中，所述
‑
(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
具有以下结构：其中该结构的3位的波浪线表示与配体单元的附接位置，在1位的N原子上的波浪线表示与A的附连位置；所述
‑
RL
‑
表示以下结构：
‑
Val
‑
Ala
‑
Gly
‑
Phe
‑
Gly
‑
(VAGFG)、
‑
Val
‑
Ala
‑
Ser
‑
Gly
‑
Phe
‑
Gly
‑
(VASGFG)、或
‑
Val
‑
Ala
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Phe
‑
Gly
‑
(VASSGFG)。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的连接子，所述连接子药物选自以下结构：
5.连接子药物，其包含权利要求1
‑
4中任一项所述的连接子。6.根据权利要求5所述的连接子药物，其中所述药物包括细胞毒性剂。7.根据权利要求5所述的连接子药物，其中所述连接子药物单元具有以下结构：(马来酰亚胺
‑
N
‑
基)
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
Dxd；(马来酰亚胺
‑
N
‑
基)
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
Dxd；(马来酰亚胺
‑
N
‑
基)
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
Dxd；(马来酰亚胺
‑
N
‑
基)
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
Dxd；(马来酰亚胺
‑
N
‑
基)
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
Dxd；(马来酰亚胺
‑
N
‑
基)
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
C(＝O)
‑
Dxd；(马来酰亚胺
‑
N
‑
基)
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2‑
O
‑
CH2‑
C(＝O)
‑
Dxd；(马来酰亚胺
‑
N
‑
基)
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
NH
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
Dxd；(马来酰亚胺
‑
N
‑
基)
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
NH
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
Dxd；(马来酰亚胺
‑
N
‑
基)
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
NH
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
Dxd；(马来酰亚胺
‑
N
‑
基)
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
NH
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2O
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
Dxd；(吡咯烷
‑
2,5
‑
二酮
‑
N
‑
基)
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
Dxd；(吡咯烷
‑
2,5
‑
二酮
‑
N
‑
基)
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
Dxd；
(吡咯烷
‑
2,5
‑
二酮
‑
N
‑
基)
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2‑
C(＝O)
‑
Dxd；(吡咯烷
‑
2,5
‑
二酮
‑
N
‑
基)
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
Dxd；(吡咯烷
‑
2,5
‑
二酮
‑
N
‑
基)
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
Dxd；(吡咯烷
‑
2,5
‑
二酮
‑
N
‑
基)
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
C(＝O)
‑
Dxd；(吡咯烷
‑
2,5
‑
二酮
‑
N
‑
基)
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
C(＝O)
‑
RL
‑
NH
‑
CH2CH2‑
O
‑
CH2‑
C(＝O)
‑
Dxd；(吡咯烷
‑
2,5
‑
二酮
‑
N
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：瞿爱东，梁红远，沈文妍，祝婧烨，邱建华，周旭，
申请(专利权)人：上海生物制品研究所有限责任公司，
类型：发明
国别省市：