抗CLDN18.2单克隆抗体及其应用制造技术

本发明专利技术提供了抗CLDN18.2单克隆抗体及其制剂。具体地，本发明专利技术提供了一种新的抗CLDN18.2人源化抗体。本发明专利技术的抗体能够高特异性地结合抗原，具有高亲和力和高生物活性，可特异性结合人CLDN18.2抗原分子，在体外和体内均可高效地抑制肿瘤。均可高效地抑制肿瘤。

【技术实现步骤摘要】
抗CLDN18.2单克隆抗体及其应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体地涉及抗CLDN18.2人源化单克隆抗体及其制剂。

技术介绍

[0002]紧密连接(Tight Junctions，TJs)是调节上皮组织细胞间渗透性的多分子复合体。在紧密连接复合体中，紧密连接蛋白(claudins)在邻近细胞间形成紧密通道，调控离子、溶质等物质的流通。
[0003]CLDN18是肺和胃上皮细胞中紧密连接的主要组成部分，CLDN18具有CLDN18.1和CLDN18.2两种亚型，CLDN18.1主要表达于肺部，CLDN18.2主要表达于胃部。
[0004]研究发现，CLDN18.2在原发性胃癌及转移性胃癌、胰腺癌、食管癌、肺癌、胆管癌、卵巢癌等多种肿瘤中高表达(Sahin U,et al.Clin Cancer Res,2008；14(23):7624
‑
34)。由于肿瘤细胞具有增殖快、易侵袭转移等特性而丧失紧密连接结构，其表面的CLDN18.2分子更易暴露出来，CLDN18.2成为理想的肿瘤治疗靶点(Hewitt KJ,et al.BMC Cancer,2006；6:186)。
[0005]Ganymed Pharmaceuticals AG公司开发的针对CLDN18.2的嵌合抗体IMAB362已进入III期临床研究。在针对晚期或复发性胃食管癌II期临床研究中，IMAB362联合一线化疗药物EOX(表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨)相比单独化疗显著延长了患者的PFS及OS，成为胃癌、食管癌等疾病治疗的潜力药物(Lordick F,et al.Gastric Cancer,2021；24(3):721
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730.)。
[0006]由于CLDN18.2在肿瘤治疗中的潜力，开发高活性的抗体药物具有较大的临床需求。
[0007]人CLDN18.1与CLDN18.2的高度相似性为CLDN18.2特异性抗体的开发带来挑战。此外，小鼠CLDN18.2与人CLDN18.2胞外环1序列完全一致，在小鼠体内筛选特异性抗人CLDN18.2的抗体需打破小鼠的免疫耐受。因此，开发高活性的特异性识别人CLDN18.2抗体药物需克服众多技术难题。
[0008]因此，本领域仍然需要开发一种高亲和力和高生物活性的CLDN18.2抗体及其应用。

技术实现思路

[0009]本专利技术目的是提供了一种高亲和力和高生物活性的CLDN18.2抗体及其应用。
[0010]在本专利技术的第一方面，提供了一种抗体的重链可变区，所述的重链可变区包括以下三个互补决定区CDR：
[0011](1)互补决定区CDR1，所述互补决定区CDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示；
[0012](2)互补决定区CDR2，所述互补决定区CDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO:4或16所示；及
[0013](3)互补决定区CDR3，所述互补决定区CDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:5或17所
示。
[0014]在另一优选例中，所述的重链可变区的三个互补决定区CDR的序列为SEQ ID No:3、4和5；或3、16和5；或3、4和17。
[0015]在另一优选例中，所述重链可变区包括以下四个骨架区FR，其中，所述四个骨架区FR来自与SEQ ID No:1、11、12和13中相应的四个骨架区FR。
[0016]在另一优选例中，所述的重链可变区具有SEQ ID NO:1、11、12或13所示的氨基酸序列。
[0017]在本专利技术的第二方面，提供了一种抗体重链，所述抗体重链具有如本专利技术第一方面所述的抗体的重链可变区。
[0018]在另一优选例中，所述重链的恒定区是人源的。
[0019]在另一优选例中，所述重链的恒定区为人IgG1、IgG2等的重链恒定区。
[0020]在本专利技术的第三方面，提供了一种抗体的轻链可变区，所述的轻链可变区包括以下三个互补决定区CDR'：
[0021](1)互补决定区CDR1'，所述互补决定区CDR1'的氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示；
[0022](2)互补决定区CDR2'，所述互补决定区CDR2'的氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示；及
[0023](3)互补决定区CDR3'，所述互补决定区CDR3'的氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示。
[0024]在另一优选例中，所述轻链可变区包括以下四个骨架区FR，其中，所述四个骨架区FR来自与SEQ ID No:6、14、和15中相应的四个骨架区FR。
[0025]在另一优选例中，所述的轻链可变区具有SEQ ID NO:6、14、或15所示的氨基酸序列。
[0026]在本专利技术的第四方面，提供了一种抗体轻链，所述抗体轻链具有如本专利技术第三方面所述的抗体的轻链可变区。
[0027]在另一优选例中，所述轻链的恒定区是人源的。
[0028]在另一优选例中，所述轻链的恒定区为人Kappa、Lambda等的轻链恒定区。
[0029]在本专利技术的第五方面，提供了一种抗体，所述抗体具有：
[0030](1)如本专利技术第一方面所述的重链可变区；和/或
[0031](2)如本专利技术第三方面所述的轻链可变区。
[0032]或者，所述抗体具有：如本专利技术第二方面所述的重链；和/或如本专利技术第四方面所述的轻链。
[0033]在另一优选例中，所述抗体还具有重链恒定区和轻链恒定区。
[0034]在另一优选例中，所述抗体具有如SEQ ID NO:1、11、12或13所示的重链可变区；和/或如SEQ ID NO:6、14、和15所示的轻链可变区。
[0035]在另一优选例中，所述抗体具有如SEQ ID NO:1、11、12或13所示的重链可变区；和/或如SEQ ID NO:15所示的轻链可变区。
[0036]在另一优选例中，所述抗体选自下组：
[0037](Z1)具有SEQ ID No:1所示的重链可变区和SEQ ID No:6所示的轻链可变区的抗体：
[0038](Z2)具有SEQ ID No:11所示的重链可变区和SEQ ID No:14所示的轻链可变区的
抗体；
[0039](Z3)具有SEQ ID No:11所示的重链可变区和SEQ ID No:15所示的轻链可变区的抗体；
[0040](Z4)具有SEQ ID No:12所示的重链可变区和SEQ ID No:14所示的轻链可变区的抗体；
[0041](Z5)具有SEQ ID No:12所示的重链可变区和SEQ ID No:15所示的轻链可变区的抗体；
[0042](Z6)具有SEQ ID No:13所示的重链可变区和SEQ ID No:14所示的轻链可变区的抗体；
[0043](Z7)具有SEQ ID No:13所示的重链可变区和SEQ ID No:本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗人CLDN18.2抗体的重链可变区，其特征在于，所述的重链可变区包括以下三个互补决定区CDR：(1)互补决定区CDR1，所述互补决定区CDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示；(2)互补决定区CDR2，所述互补决定区CDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO:4或16所示；及(3)互补决定区CDR3，所述互补决定区CDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:5或17所示。2.一种抗人CLDN18.2抗体重链，其特征在于，所述抗体重链具有如权利要求1所述的抗体的重链可变区。3.一种抗人CLDN18.2抗体的轻链可变区，其特征在于，所述的轻链可变区包括以下三个互补决定区CDR'：(1)互补决定区CDR1'，所述互补决定区CDR1'的氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示；(2)互补决定区CDR2'，所述互补决定区CDR2'的氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示；及(3)互补决定区CDR3'，所述互补决定区CDR3'的氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示。4.一种抗人CLDN18.2抗体轻链，其特征在于，所述抗体轻链具有如权利要求3所述的抗体的轻链可变区。5.一种抗人CLDN18.2抗体，其特征在于，所述抗体具有：(1)如权利要求1所述的重链可变区；和/或(2)如权利要求3所述的轻链可变区；或者，所述抗体具有：如权利要求2所述的重链；和/或如权利要求4所述的轻链。在另一优选例中，所述的抗体包括：鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体。6.如权利要求5所述的抗体，其特征在于，所述抗体具有如SEQ ...

【专利技术属性】
技术研发人员：瞿爱东，梁红远，张坤明，吴丽娜，祝婧烨，邱建华，
申请(专利权)人：上海生物制品研究所有限责任公司，
类型：发明
国别省市：