本发明专利技术涉及式(I)的化合物或可药用盐，其中A、B、R1、R2、R3、R4a、R5和Z如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及制备所述化合物的方法和可用于抑制激酶，如激光激酶的含有所述化合物的组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抑制蛋白激酶，如极光激酶和VEGFR和I3DGFR家族的激酶的化合物，含有该化合物的组合物和使用该化合物治疗疾病的方法。
技术介绍
有丝分裂是复制的基因组的完整拷贝被微管纺锤体分离成两个子细胞的过程。极光激酶——基因组稳定性所需的关键有丝分裂调节剂——已被发现在人肿瘤中过度表达。因此 在治疗领域中现在需要抑制极光激酶的化合物、包含该抑制剂的组合物和治疗在此期间极光激酶未受调节或过度表达的疾病的方法。蛋白质的可逆磷酸化是介导真核细胞信号传导的主要生化机制之一。将ATP的g_磷酸基转移到靶蛋白上的羟基上的蛋白激酶催化这种反应。在人类基因组中存在518种这样的酶，其中 90种选择性催化酪氨酸羟基的磷酸化。胞液酪氨酸激酶留在细胞内，而受体酪氨酸激酶(RTKs)具有胞外和胞内结构域并充当跨膜细胞表面受体。因此，RTKs介导细胞对环境信号的响应并促进多种细胞过程，包括增殖、迁移和存活。RTK信号传导路径通常高度受调节，但它们的过度活化已表明促进癌细胞的生长、存活和转移。通过基因过度表达或突变发生失调的RTK信号传导并与各种人类癌症的进程相关联。VEGF受体(VEGFR)家族由三种RTKs、KDR (含激酶插入结构域受体；VEGFR2) ,FLTl(Fms样酪氡酸激酶;VEGFR1)和FLT4 (VEGFR3)构成。这些受体介导血管内皮生长因子(VEGF-A, -B、-C、-D、-E和胎盘生长因子(PlGF))——一类以各种亲和力结合VEGF受体的同型二聚体糖蛋白——的生物功能。KDR是VEGF-A (下文称作VEGF)的促有丝分裂、血管生成和增渗作用的主要介质。许多不同的细胞类型能产生VEGF，但其生物活性经由KDR的内皮细胞选择性表达主要限于脉管系统。不足为奇地，VEGF/KDR轴是血管生成的主要媒介，借此由预存血管形成新的血管。FLTl结合VEGF、VEGF-B和胎盘生长因子。除内皮细胞外，在平滑肌细胞、单核细胞和造血干细胞的表面上也表达FLTl。FLTl信号传导的活化导致骨髓源性内皮祖细胞的活动化，它们募集到肿瘤上，在此它们有助于新血管形成。FLT4介导VEGF-C和VEGF-D的信号传导，这介导肿瘤相关的淋巴管的形成(淋巴管生成)。淋巴管是在转移过程中从实体瘤传播癌细胞的途径之一。PDGF 受体(PDGFR)家族由五种 RTK’ s、PDGFR_a 和-b、CSF1R、KIT 和 FLT3 构成。血小板源生长因子(PDGF)受体的a和b同种型作为同型二聚体或a/b异质二聚体存在并最常存在于成纤维细胞和平滑肌细胞的表面上。H)GFR-b通过周细胞(与不成熟血管结合并稳定不成熟血管的周围内皮细胞)的增殖和迁移促进肿瘤血管生成。在胶质瘤中，由I3DGF和TOGF受体的共表达引起的自分泌I3DGFR刺激介导肿瘤细胞增殖和存活。CSF-IR由逆转录病毒致癌基因v-fms的细胞同系物编码并且是巨噬细胞发育的主要调节剂。巨噬细胞是肿瘤基质的常见组分并已表明以有益于肿瘤生长和转移的方式改变细胞外基质。造血祖细胞、肥大细胞、胚细胞和肠中的起搏细胞(Cajal间质细胞)表达KIT。其通过两种一般机制(即通过其配体干细胞因子(SCF)的自分泌刺激和通过造成配体非依赖性激酶活性的突变)促进肿瘤进展。通常在造血干细胞上表达FLT3，在此其与FLT3配体(FL)的相互作用刺激干细胞存活、增殖和分化。除在各种白血病细胞中过度表达外，在伴随大约1/3的带有激活突变的急性骨髓性白血病(AML)患者的恶性血液病中FLT3通常突变。因此希望确立通过调制酪氨酸激酶的活性以调节和调制异常或不适当的细胞增殖、分化或代谢来特异性抑制信号转导和细胞增殖的有效的小化合物。特别地，特异性抑制对造成水肿、腹水、积液、渗漏和大分子外渗和基质沉积以及相关失调症的血管生成过程或血管通透性过高的形成而言必不可少的酪氨酸激酶的功能的方法和化合物的确立是有益的。专利技术概述 本专利技术具有许多实施方案。本专利技术的一个实施方案因此涉及具有式(I)的化合物权利要求1.具有式I的化合物2.权利要求I的化合物，其中A是噻唑基、吡啶基或吡咯基。3.权利要求I的化合物，其中X是-CH2-或-NR8-且m是I且η是I。4.权利要求I的化合物，其中R2是氢。5.权利要求I的化合物，其中B是苯基、吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、批唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁ニ唑基或异噻唑基。6.根据权利要求I的化合物，其中B是吲哚基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、喹啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、1，2，3,4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、异吲哚啉基、吲哚啉基或吡唑并吡啶。7.根据权利要求5的化合物，其中B是吡啶基、四氢吡啶基、吡唑基或苯基。8.权利要求I的化合物，其中R3是氢。9.权利要求I的化合物，其中R4a和R4b各自独立地为氢、羟基、硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或Cy-烷基。10.权利要求9的化合物，其中R4a是氢且R4b是卤素。11.权利要求I的化合物，其中R1是-OH或-NH2。12.权利要求I的化合物，其中R1是氟。13.权利要求5的化合物，其中B被R5取代且P是1，其中R5是CV8-烷基，其中C^8-烷基任选被ー个或两个独立地选自R7、-OR8, -C (O) ORg, -NRhRi, -NRhC (O) Rg和-C (O) NRhRi的取代基取代，其中R7是任选被CV8-烷基、C1^4-卤代烷基、卤素、-ORj或-NRkR1取代的杂环烷基，其中Rg、Rh、R\RJ> Rk和R1独立地选自氢、CV8-烷基、芳基和C3_8-环烷基。14.权利要求5的化合物，其中B被R5取代且P是1，其中R5是杂环烷基，其中杂环烷基任选被C^8-烷基、CV4-卤代烷基、卤素、-OW或-NRkR1取代，其中Rk和R1独立地选自氢、C^8-烷基、芳基和C3_8-环烷基。15.权利要求5的化合物，其中B被R5取代且P是1、2或3且R5选自卤素、C^4-卤代烷基、0Rd、-C (O) 0Rd、-NReC (O) Rd、-NHSO2Re、-C (O) NReRf、-SO2Rc 或-SO2NRcNRd ;Rd、Re 和 Rf 独立地选自氢、CV8-烷基、芳基和C3_8-环烷基，其中C^8-烷基、芳基和C3_8-环烷基任选被ー个或多个独立地选自芳基、杂环基、C3_8-环烷基、卤素、氰基、羟基、C1^8-烷氧基、-NH2、-NH(C1^8-烷基)和-N (Cb-烷基)2的取代基取代。16.权利要求I的式(I)的化合物，选自 ·1-(5-(5-氯-2--IH-吡咯并批啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)环丁醇； ·1-{5- 吡啶-4-基]-1，3-噻唑-2-基}环丁醇； ·1-(5-{2--IH-吡咯并吡啶_4_基}-1，3-噻唑-2-基)环丁醇； ·5-氯-4-{2--1，3-噻唑-5-基}-2--IH-吡咯并吡啶；1-(5-(5-氯-2--1Η-吡咯并吡啶-4-基}-I, 3-噻唑-2-基)环丁醇； I-{5- 吡啶-4-基]-1，3-噻唑-2-本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M麦克利德斯，A朱德，S菲克斯斯滕策尔，
申请(专利权)人：ABBVIE公司，
类型：
国别省市：
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