一种河豚毒素口服液态制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种河豚毒素口服液态制剂及其制备方法，所述的口服液态制剂包含河豚毒素、助溶剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂、开放血脑屏障的高渗透物质和辅料。所述的制备方法包括将河豚毒素通过助溶剂、增溶剂充分溶解，添加抗氧化剂、防腐剂，以及开放血脑屏障的高渗透物质，然后溶入辅料，制成河豚毒素口服液态制剂。本发明专利技术的河豚毒素口服液态制剂可用于镇痛和戒除药物依赖性，具有起效迅速、药效持久，安全性强等特征，产品质量控制具有可操作性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及ー种河豚毒素ロ服液态制剂及其制备方法，属于医药

技术介绍
近几年来，国内外对河豚毒素新药的研发十分火热。但是，迄今为止，尚未见有河豚毒素新药能够正式应用于临床。究其原因，可能与単一的河豚毒素不具有镇痛效果相关。国外有研究者发现，単一的河豚毒素水针剂用于镇痛很难见效，在临床试验中还经常出现受试者有中毒反应或局部疼痛的现象。现有技术中，有关河豚毒素软胶囊制剂主要是黄致强申请的专利技术专利，名称为“河飩毒素油相制剂的制备方法”，专利号为“ZL 200410080557. 7”。·根据试验，现有技术存在以下不足之处 I)现有技术是将河豚毒素溶入动植物的油脂，因为河豚毒素被油脂包裹，无法完全从中分离出来，因而无法对有效物质的使用剂量进行检测，产品质量难以控制。本专利技术因为河豚毒素是溶入水溶性的物质，可以直接通过HPLC对有效物质进行含量检测，使产品的质量控制具有可操作性。2)现有技术是利用了脂溶性物质具有快速穿透血脑屏障(BBB)的特征，将河豚毒素溶入油脂。本专利技术是利用尿素、丙三醇、甘露醇、こ醇、半乳糖、阿拉伯糖、果糖、葡萄糖、乳酰胺等高滲透性物质能够打开血脑屏障(BBB)的特征，同样能够提高河豚毒素对血脑屏障(BBB)的穿透性。3)现有技术虽然具有良好的药效，但由于河豚毒素受到油脂包裹，在油剂中只能缓慢释放，造成河豚毒素起效较慢。本专利技术不存在这个问题，因此起效较快。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足之处，提供ー种河豚毒素ロ服液态制剂及其制备方法。本专利技术的河豚毒素ロ服液态制剂，所述的ロ服液态制剂包含河豚毒素、助溶剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剤、开放血脑屏障的高滲透物质和辅料。所述的助溶剂选自醋酸、磷酸或柠檬酸及其钠盐。所述的增溶剂选自聚こ烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧こ烯氢化蓖麻油HEL-40、聚氧こ烯氢化蓖麻油HEL-20中的ー种或多种。所述的抗氧化剂选自还原型谷胱甘肽、こニ胺四こ酸ニ钠、植酸、抗坏血酸及其钠盐或异抗坏血酸及其钠盐。所述的防腐剂选自苯甲酸及其盐类、山梨酸及其盐类、脱氢こ酸及其钠盐、双こ酸钠、丙酸钙、乳酸钠或生物食品防腐剤。所述的开放血脑屏障的高滲透物质选自尿素、丙三醇、甘露醇、こ醇、半乳糖、果糖、葡萄糖、阿拉伯糖或乳酰胺。所述的辅料为可食用非油脂类物质。所述的可食用非油脂类物质选自液体聚乙二醇、丙三醇、甘油明胶、果胶、蜂胶、海藻胶或琼脂。所述的液体聚乙二醇选自PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600。本专利技术的河豚毒素口服液态制剂的制备方法，包括以下步骤将河豚毒素通过助溶剂、增溶剂充分溶解，添加抗氧化剂、防腐剂，以及开放血脑屏障的高渗透物质，然后溶入辅料，制成河豚毒素口服液态制剂。本专利技术的河豚毒素口服液态制剂，在以下实验的基础上得出 I.河豚毒素在酸性水溶液中对小鼠不具有显著的镇痛作用。·试验I.小鼠热板添足试验小鼠4组，其中3个给药组分别使用河豚毒素，含量为0. I ii g/ml、0. 2 u g/ml和0. 4 y g/ml，用量0. 2ml/只(ip)，I个对照组使用生理盐水，用量0.2ml/只(ip)。给药I小时后，采用小鼠热板添足试验法，观察并比较小鼠的痛阈值。结果显示，给药组给药后与给药前无显著差异(P > 0. 05)，与对照组也无显著差异(P >0.05)。试验2.小鼠醋酸扭体试验小鼠4组，其中3个给药组分别使用河豚毒素，含量为0. I ii g/ml、0. 2 u g/ml和0. 4 y g/ml，用量0. 2ml/只(ip)，I个对照组使用生理盐水，用量0.2ml/只(ip)。给药I小时后，以0.6%醋酸溶液0.2ml注射各小鼠(ip)，观察小鼠15分钟内的扭体次数。结果显示，给药组与对照组无显著差异(P > 0. 05)。上述试验结果与蔡志基等人的试验结果一致。(蔡志基，黄致强，潘心富《国产河豚毒素的药理研究摘要》河北水产科技，1983，I :1-3) 可以得出单一的河豚毒素在酸性水溶液中对小鼠镇痛无显著作用。上述情况表明，河豚毒素水溶液不能镇痛的原因在于它不能穿透血脑屏障，只有让它透过血脑屏障进入大脑和中枢神经，才能产生治疗神经性疾病的效果。河豚毒素在油剂中镇痛效果很好，但质量控制非常困难。黄致强的专利技术专利，其名称为“河飩毒素油相制剂的制备方法”，专利号为“ZL200410080557. 7”，是将河豚毒素溶入动植物油脂制成口服河豚毒素制剂。该制剂具有非常显著的镇痛效果。该专利解决了河豚毒素穿透血脑屏障的难题，为河豚毒素的广泛应用创造了良好的开端。但是，按照该专利的方法制备的河豚毒素油相制剂质量控制非常困难，原因在于溶入油脂中的河豚毒素不能完全回收，搁置时间越长，回收的得率越低，尽管该专利产品的药效没有降低，但是产品中有效物质的含量很难得到准确的定量分析。上述情况表明，河豚毒素软胶囊的研制既要注重它的有效性，又要注重产品中河豚毒素含量检测的可操作性。本专利技术将河豚毒素的有效性与质量可控性结合起来。文献表明，河豚毒素通过酸性水溶液进入小鼠体内30min后，分布状况为血液10. 2%,肺 20. 2%,小肠 9. 0%,胃 5. 0%,肝 4. 0%,大肠 3. 4%,肾 5. 0%,心脏 0. 5%,脾 0. 2%,脑0.09%。由此可见，河豚毒素在大脑中的分布只占总量的0. 09%，说明单一的河豚毒素在水剂中的很难透过血脑屏障(BBB)。(刘敏，赵创新等《河豚毒素在小鼠体内分布及代谢动力学》中国药理学通报2006 Apr =22-4-507-8) 本专利技术的发现，河豚毒素不但在油相制剂中能够穿透血脑屏障(BBB)，它在与尿素、丙三醇、甘露醇、乙醇、半乳糖、阿拉伯糖、果糖、葡萄糖、乳酰胺等具有高渗透特点的物质共溶后，同样可以穿透血脑屏障(BBB)，并随同这类物质透过大脑毛细血管，进入中枢神经系统，发挥药效。本专利技术所使用的河豚毒素载体均为水溶性物质，因此，能够比较容易地将河豚毒素从其中分离出来，不但保证河了豚毒素能够透过血脑屏障(BBB)，而且保证了河豚毒素含量的可控性和可检测性。本专利技术的河豚毒素口服制剂可用于镇痛和戒除药物依赖性，具有起效迅速、药效持久，安全性强等特征，产品质量控制具有可操作性，与现有技术相比，本专利技术具有如下技术效果 I)现有技术(即ZL 200410080557. 7)是将河豚毒素溶入动植物的油脂，本专利技术是将河豚毒素溶入非油脂类的物质。前者因为河豚毒素被油脂包裹，无法完全从中分离出来，因而无法对有效物质的使用剂量进行检测，产品质量难以控制。后者因为河豚毒素是溶入水溶·性物质，可以直接通过HPLC对有效物质进行含量检测，使产品的质量控制具有可操作性。2)现有技术(即ZL 200410080557. 7)是利用了脂溶性物质具有快速穿透血脑屏障(BBB)的特征，将河豚毒素溶入油脂。本专利技术是利用聚氧乙烯氢化蓖麻油P-40 (或HEL-40)包合药物所形成的乳粒能穿透血脑屏障(BBB)的特点，或同时利用尿素、丙三醇、甘露醇、乙醇、半乳糖、阿拉伯糖、果糖、葡萄糖、乳酰胺等物质的高渗透性，从而能增加河豚毒素进入中枢神经的比例，提高河豚毒素的生物利用度。3)现有技术(即ZL 20041008本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种河豚毒素口服液态制剂，其特征在于，所述的口服液态制剂包含河豚毒素、助溶剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂、开放血脑屏障的高渗透物质和辅料。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵继红，汤波澜，
申请(专利权)人：赵继红，汤波澜，
类型：发明
国别省市：