一种兽用盐酸多西环素注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种兽用高浓度长效盐酸多西环素注射液及其制备方法。该方法包括将适量抗氧剂和稳定剂溶于注射用水中，然后把其水溶液加到有机溶剂中，再加入盐酸多西环素和络合剂，调节pH，保温，接着加入金属离子螯合剂和部分抗氧剂，然后过滤、充氮气、灭菌，得到所述的兽用盐酸多西环素注射液。本发明专利技术制备的多西环素注射液安全、稳定、半衰期长约30~39h，延长了药物在体内的作用时间，减少了给药次数和使用量，提高了治疗效果和效率，在兽医临床上将有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于兽药
更具体地，本专利技术涉及一种兽用高浓度长效盐酸多西环素注射液，还涉及所述注射液的制备方法。背景技木盐酸多西环素(Doxycycline Hydrochloride)为四环素类抗生素，别名盐酸脱氧土霉素、盐酸强カ霉素，其体内体外抗菌活性强于同类药物土霉素和四环素。该药不仅对大多数革兰氏阳性菌与阴性菌有效，而且对螺旋体、放线菌、霉形体、衣原体、立克次体和某些原虫(如阿米巴原虫、球虫等)均有抑制作用，对四环素、土霉素的耐药菌也有效，用于治疗畜禽慢性呼吸道疾病、支原体病、大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病、附红细胞体病等。该药脂溶性大，对组织渗透力強，体内分布广，生物利用度高，有效血液浓度维持时间长，毒 性较低，在兽医临床上广泛应用。目前，盐酸多西环素剂型単一，正式产品仅有ロ服粉剂和片剂，缺乏其作用迅速、剂量准确、疗效可靠的注射剂型，而普通的注射剂由于浓度低，药效持续时间短，造成使用剂量大，给药次数多，操作繁琐，治疗成本较高，直接影响了家畜等动物感染性急症的治疗效果和效率。因此，研发高浓度、长效盐酸多西环素注射液成为本专利技术的目标。盐酸多西环素在水溶液中易氧化、降解，导致变色、析出，其不稳定性制约了这种注射液的制备。利用多西环素与金属离子络合的特性使其形成络合物是提高盐酸多西环素溶解度和稳定性的有效手段，这种方法已在制备土霉素注射液中使用过，上世纪六、七十年代曾借鉴其方法应用于制备多西环素注射液。但是，金属离子与多西环素形成络合物的同时也会加速药物的氧化变色，并且生成的络合物还不溶于水，因此，能否有效形成及溶解络合物是这种注射液制备的关键，其涉及因素与药物和金属离子的用量，采用的溶剂、反应温度、PH值的控制及含氧量有夫，故优选络合剤、抗氧剂及溶剂等并采用合理的制备エ艺均对注射液的安全、稳定、高效和长效起到至关重要的作用。而目前多西环素注射液，特别是高浓度的多西环素注射液在制备技术上有一定难度并存在诸多问题，例如US3674859、US3957980涉及的是低浓度注射液，给药剂量大；US 4086332抗氧剂甲醛合次硫酸氢钠用量较大，易对注射液的安全造成影响。CN101062013A、CN101062014A与CN101822817A涉及低浓度注射液，未采用金属离子络合，使用EDTA-2Na作为抗氧化剂，没有长效作用，也缺少稳定性试验数据。CN101703464A所述抗氧剂适用于弱酸性药液,在pH7. 5、条件下抗氧效果较弱；CN 101416974A公开其制剂的长效作用不明显；CN 101804062A、CN102144967A缺乏体内动物试验和稳定性试验数据支持其长效作用。CN 101301268A等没有说明其产品具有长效作用。为了提高和弥补现有技术的不足，本专利技术人通过对注射液的附加剂种类、用量以及制备エ艺的研究和优化，获得ー种高浓度、安全稳定、长效的盐酸多西环素注射液及其制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种兽用高浓度长效盐酸多西环素注射液。本专利技术的另ー个目的是提供所述兽用高浓度长效盐酸多西环素注射液的制备方法。本专利技术是通过下述技术方案实现的。本专利技术涉及一种兽用盐酸多西环素注射液。所述的兽用盐酸多西环素注射液每IOOml含有 以多西环素计的盐酸多西环素15 25克；镁离子化合物络合剂，它与多西环素的摩尔比为I. (Tl. 8 1 ；抗氧剂O. 25 1.0克；EDTA-2Na金属离子螯合剂O. θΓθ. 05克；水溶性高分子化合物稳定剂I. (Γ5. O克；有机溶剂45 80克；pH 值3·0 5·0;残氧量，以所述注射液总体积计く3% ；注射用水，它的量为使所述注射液总量达到IOOml的量。盐酸多西环素是目前市场上销售的抗生素，该药在水溶液中易氧化、降解，从而导致其水溶液变色并析出。为此，让镁离子化合物与多西环素进行络合反应生成络合物，以提高多西环素在所述注射液中的稳定性。所述的镁离子化合物络合剂是MgCL2 · 6H20、MgO或MgS04。优选地，所述的镁离子化合物络合剂是MgCL2 · 6H20或MgO。以多西环素计的盐酸多西环素为15 25克时，如果镁离子化合物络合剂与其多西环素的摩尔比小于1.0 :1，则会使多西环素络合不完全；如果镁离子化合物络合剂与其多西环素的摩尔比高于I. 8 :1，则会使药液碱性偏高，易氧化并影响其溶解。因此，镁离子化合物络合剂与其多西环素的摩尔比为I. (Tl. 8 1时较为适宜。优选地，镁离子化合物络合剂与其多西环素的摩尔比为I. (Tl. 6:1。为了防止多西环素氧化，在本专利技术的每IOOml注射液中使用了 O. 25^1. O克抗氧齐 。所述的抗氧剂是一种或两种选自甲醛合次硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠或维生素C的抗氧剂。优选地，所述的抗氧剂是一种或两种选自甲醛合次硫酸氢钠、亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠的抗氧剂。以多西环素计的盐酸多西环素为15 25克时，如果抗氧剂的量小于O. 25克，则其抗氧效果不足；如果抗氧剂的量大于I. O克，则会对注射剂质量产生影响，如影响其安全性；因此，以多西环素计的盐酸多西环素为15 25克时，所述抗氧剂的量为O. 25 1. O克是比较合适的。优选地，所述抗氧剂的量是O. 3、. 8克。为了获得稳定具有长效作用的注射液，在本专利技术的注射液中使用了水溶性高分子化合物稳定剂。所述水溶性高分子化合物稳定剂选自聚こ烯吡咯烷酮PVPK17、聚こ烯吡咯烷酮PVPK3tl、泊洛沙姆188或泊洛沙姆4。7。聚こ烯吡咯烷酮为白色或浅黄色粉末，易溶于水及多种有机溶剤，具有良好的吸湿性、成膜性、络合能力和生理相容性。这些水溶性高分子化合物稳定剂都是目前市场上销售的并常用的药用辅料，例如上海其福青材料科技有限公司生产的聚こ烯吡咯烷酮PVPK17与聚こ烯吡咯烷酮PVPK3tl。泊洛沙姆为聚氧こ烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，是ー类新型的高分子非离子表面活性剂，具有稳定、增溶、促进吸收等作用。它易溶于水或こ醇，水溶液在空气中较稳定，对酸碱水溶液和金属离子稳定。作为优良的药用新辅料-市售的泊洛沙姆已在制药エ业中使用，例如上海源叶生物科技有限公司销售的泊洛沙姆系列产品。以多西环素计的盐酸多西环素为15 25克时，如果水溶性高分子化合物稳定剂的量小于I. O克，则会起不到应有的作用；如果水溶性高分子化合物稳定剂的量高于5. O克，则会加大药液的粘稠度，造成制备和应用中的困难并增加成本。因此，所述水溶性高分子化合物稳定剂的量为I. (Γ5. O克是合适的。优选地，所述水溶性高分子化合物稳定剂的量为2. (Γ4. O克。为了保证盐酸多西环素络合效果，往往使用过量的络合剤，因此，反应中多余的镁离子以及其它试剂、溶媒或设备等带入的各种微量金属离子均会加速药物的氧化变色，因 此，螯合掩蔽过量镁离子与其它微量金属离子极其必要。为此，在本专利技术的注射液中使用了 EDTA_2Na金属离子螯合剤。它为白色结晶性粉末，能溶于水，是钙、镁及其他金属离子的螯合剂和掩蔽剂。它是ー种目前市场上销售的医药化工
里普遍使用的产品。EDTA2Na作为金属离子螯合剂用于注射液的常用量为O. 005-0. 05% (克/100ml)。在本专利技术的产品中，以多西环素计的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种兽用盐酸多西环素注射液，其特征在于所述的注射液每100ml含有：以多西环素计的盐酸多西环素？？？？？？？？？？？？？？？？？15~25克；镁离子化合物络合剂，它与多西环素的摩尔比为？1.0~1.8：1；抗氧剂？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？0.25~1.0克；EDTA？2Na金属离子螯合剂？？？？？？？？1？？？？？？？？？？？？0.01~0.05克；水溶性高分子化合物稳定剂？？？？？？？？？？？？？？？？？？？1.0~5.0克；有机溶剂？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？45~80克；pH值？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？3.0？5.0；残氧量，以所述注射液总体积计？？？？？？？？？？？？？？？<3%；注射用水，它的量为使所述注射液总量达到100ml的量。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡海燕，徐士新，王亦琳，黄耀凌，徐倩，朱馨乐，孙雷，毕言峰，张聪敏，徐秉恩，汪霞，张骊，朱明文，
申请(专利权)人：中国兽医药品监察所，
类型：发明
国别省市：