本发明专利技术涉及一种整合蛋白αIIbβ3特异性抗体和肽。本发明专利技术涉及的抗体和肽被证实和其他整合蛋白不具有或者仅具有很微弱的免疫反应性。本发明专利技术也提供了使用所述抗体和肽来抑制血小板凝集的方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及血小板凝集领域。更具体的，本专利技术涉及ー种整合蛋白特异性抗体和肽，以及这些化合物用于抑制血小板凝集的用途。
技术介绍
整合蛋白a nb0 3抑制剂是ー类新的抗血栓形成药物，该抑制剂通过阻断血纤维蛋白原与整合蛋白aIIbe3的結合，进而抑制血栓形成中关键的血小板之间的相互作用(参见 Topol，E. J.，Byzova, T. V.，and Plow, E. F. (1999)Platelet GPIIb-IIIa blockers.Lancet353,227-231 ；Coller, B. S. (1997)Platelet GPIIb/IIIa antagonists the firstanti-integrin receptor therapeutics. J Clin Invest 99，1467-1471)。整合蛋白aIIb^3抑制剂现在被用于治疗非ST段抬高急性冠脉综合征和进行经皮冠状动脉治疗的柄人、参见 Proimos，G. (200l)Platelet aggregation inhioition with glycoproteinIIb-IIIa inhibitors. J Thromb Thrombolysis 11,99-110) 0 在这些抑制剂中，阿昔单抗(abciximab) (ReoPro,Centocor,Inc. ,Malvern,Pennsylvania,and Eli Lilly & Company,Indianapolis，Indiana)(参见 Coller，B. S. (1997)Platelet GPIIb/IIIa antagonists the first anti-integrin receptor therapeutics. J Clin Invest 99，1467-1471)，埃替非巴月太(eptifibatide) (INTEGRILIN，COR Therapeutics, Inc.，South San Francisco,California，and Key Pharmaceuticals, Inc. , Kenilworth, New Jersey)(参见 Phillips，D.R. , and Scarborough，R. M. (1997) Clinical pharmacology of eptif ibatide. Am JCardiol 80，11B-20B〖Scarborough，R. M. (1999)Development of eptifibatide. Am HeartJ 138,1093-1104)和替罗非班(tirofiban) (Aggrastat, Merck & Co.，Inc.，WhitehouseStation，New Jersey) (Vickers, S.，Theoharides，A. D.，Arison，B.，Balani, S. K.，Cui,D.，Duncan，C. A.，Ellis, J. D.，Gorham，L M.，Polsky, S. L，Prueksaritanont, T.，Ramjit,H. G.，Slaughter，D. E.，and Vyas，K. P. (1999) In vitro and in vivo studies on themetabolism of tirof iban. Drug Metab Dispos 27，1360-1366)已经在美国通过了临床批准。其中第一个获得批准并且应用范围最广的药剂阿昔单抗是ー种具有鼠源可变区和人源恒定区的嵌合Fab。它通过和配基結合区域邻近的表位结合进而通过空间阻碍抑制血纤维蛋白原結合。阿昔单抗已经被证实可以与整合蛋白a Y 以及整合蛋白a J2发生交叉反应(参见 Scarborough，R. M. (1999) Development of eptif ibatide. Am Heart J 138，1093-1104)。另ー方面，埃替非巴肽和替罗非班则是能够结合整合蛋白的RGD配基相互作用位点的小分子药物，而且它们是aIIbe3特异性的。和阿昔单抗相比，它们具有较低的亲和力以及更短的半衰期。(参见 Scarborough，R. M. (1999) Development of eptif ibatide.Am Heart J 138，1093-1104 ;Vickers，S.，Theoharides，A. D.，Arison，B.，Balani, S. K.，Cui, D.，Duncan，C. A.，Ellis, J. D.，Gorham，L M.，Polsky, S. L，Prueksaritanont, T.，Ramjit,H. G. , Slaughter,D.E., and Vyas,K. P. (1999)In vitro and in vivo studies onthe metabolism of tirofiban. Drug Metab Dispos 27，1360-1366 ；McClellan, K. J. , andGoa, K. L.) 1998)Tirofiban. A review of its use in acute coronary syndromes. Drugs56，1067-1080)o急性血小板减少症被认为是使用a IIb0 3抑制剂治疗方法的并发症。在第一次被施用阿昔单抗的病人中，大约有0. 5% -I %的病人出现严重的血小板减少症(血小板浓度小于 50X 109/L)(参见 Berkowitz , S. D.，Sane，D. C.，Sigmon，K. N.，Shavender, J. H.，Harrington，R. A.，Tcheng，J. E.，Topol, E. J.，ana Caiiff，R. M. (1998)Occurrence andclinical significance of thrombocytopenia in a population undergoing high-riskpercutaneous coronary revascularization. Evaluationof c7E3 for the Preventionof Ischemic Complications(EPIC)Study Group. J Am Coll Cardiol 32,311-319 ；Jubelirer,S. J. ,Koenig,B. A. , and Bates,M. C. (1999)Acute profound thrombocytopeniafollowing C7E3 Fab(Abciximab)therapy case reports,review of the literature andimplications for therapy. Am J Hematol 61，205—208 ;Kereiakes，D.J.，Berkowitz,S. D.，Lincoff, A. M.，Tcheng, J. E.本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
2003.12.03 US 60/5268591.ー种与整合蛋白aIIb P3发生特异性免疫反应的抗体，该抗体包含选自SEQ ID No:8，25，26，27，28，29，30和31的氨基酸残基序列，其中所述氨基酸残基序列包含在该抗体的决定簇互补区中。2.权利要求I的抗体,其中决定簇互补区位于该抗体的重链上。3.权利要求I的抗体，其中决定簇互补区是HCDR3。4.权利要求I的抗体，其选自此处指定为RAD3，RAD4,RAD9, RADlI, RAD12, RAD32,RAD34, RAD87或RAD88的抗体并且与整合蛋白a IIb 0 3发生特异性免疫反应。5.权利要求I的抗体，其是ー种人源抗体。6.ー种抗体，其具有权利要求4中抗体的免疫反应性。7.ー种抑制血小板凝集的方法，该方法包括将血小板与抑制有效量的权利要求I的抗体相接触。8.ー种抑制纤维蛋白原与血小板结合的方法，该方法包括将血小板与抑制有效量的权利要求I的抗体相接触。9.ー种具有整合蛋白a IIb03结合活性的抗体，其中所述结合与其它蛋白质的结合活性竞争，所述其它蛋白质包含三肽基序精氨酸-丙氨酸-天冬氨酸的氨基酸残基序列，并且所述结合是在标准竞争测定中进行的。10.权利要求9的抗体，其中所述其它蛋白质是另外ー种抗体，该抗体的决定簇互补区含有一种氨基酸残基序列，该氨基酸序列选自SEQ ID No :8，25，26，27，28，29，30和31，而且所述的结合是在标准竞争测定中进行的。11.一种分离并提纯的编码ー种肽的多核苷酸，该肽包含9到50个氨基酸残基而且具有选自SEQ ID No :4，5，6和7的氨基酸残基序列，并且该肽具有抑制血小板凝集的活性。12.—种包括权利要求11的多核苷酸的载体。13.—种包括权利要求12的载体的宿主细胞。14.ー种使用多核苷酸制备蛋白质的方法，该...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·F·巴巴斯，钟振浩，
申请(专利权)人：斯克利普斯研究院，
类型：发明
国别省市：
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