抗疟疾组合物及其用途制造技术

本文提供化合物、组合物以及使用其治疗或预防疟疾的方法。

Antimalarial Compositions and Their Applications

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗疟疾组合物及其用途交叉引用本申请要求2016年6月20提交的美国专利申请序列号62/352,455的优先权，其全部以引用方式全文并入本文。
技术介绍
疟疾是普遍存在于非洲、亚洲和美洲的热带和亚热带地区的传染病。在2010年，世界卫生组织估计记录的疟疾病例超过2.19亿，并且死于该疾病的人数为介于660,000至120万之间(Nayyar，LancetInfectiousDiseases，12：488-496,2012)。疟疾是蚊子传播的人类和其他动物的传染病，其由属于疟原虫型的寄生原生动物(一组单细胞微生物)引起。疟疾最初表现为轻微至严重的症状，包括：发冷、发烧、疲劳、头痛和恶心。稍后的症状包括严重的贫血和血液凝结，这可能导致脑损伤和其他并发症，以及死亡。虽然五种疟原虫(恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫和诺氏疟原虫)可感染人类，但大多数疟疾死亡是由恶性疟原虫和间日疟原虫导致的。症状通常在被咬后十至十五天开始。如果不适当治疗，则人们可在数月后再次发病。在最近从感染幸存的那些人中，再感染通常导致温和的症状。如果人们没有继续暴露于疟疾，则这种部分抗性在数月至数年内消失。五种疟原虫可感染人类；最严重的疾病形式由恶性疟原虫引起。由间日疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫引起的疟疾导致人类的温和疾病，所述疾病通常不致命。第五种疟原虫，即诺氏疟原虫，是一种人畜共通传染病，其在猕猴中引起疟疾，但也可感染人类。当蚊子叮咬受感染者时，摄入少量包含疟原虫的血液。这些在蚊子内发育，并且大约一周后，当蚊子摄取下一顿血液时，寄生虫随蚊子的唾液注入被咬的人体内。在肝脏中度过两周到数月(偶尔数年)之后，疟原虫开始在红细胞内繁殖，引起包括发烧和头痛在内的症状。在严重的情况下，疾病恶化，从而导致幻觉、昏迷和死亡。多种抗疟药可用于治疗疟疾。在过去的5年中，疟疾流行国家中恶性疟原虫感染的治疗已经通过使用包含青蒿素衍生物的药物的组合来改变。严重的疟疾用静脉注射或肌内注射奎宁或，越来越多地青蒿素衍生物青蒿琥酯来治疗。多种药物也可用于预防到疟疾流行国家的旅行者体内的疟疾(预防)。对于多种抗疟药物已经形成抗性，最显著的是氯喹宁。通过分发廉价的蚊帐和驱虫剂，或通过蚊虫控制措施，诸如在房屋内喷洒杀虫剂和排干其中蚊子产卵的静水，可减少疟疾的传播。
技术实现思路
本文描述了式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：其中R21为任选取代的C3-C30烯基或任选取代的C2-C30炔基。在式(IV)化合物中，R21可以为C3-C30烯基。在式(IV)化合物中，R21可以为C6-C30烯基。在式(IV)化合物中，R21可以为C6-C25烯基。在式(IV)化合物中，R21可以为C15-C25烯基。在式(IV)化合物中，R21可以为本文还描述了一种药物组合物，其包含：(i)油；和(ii)式(III)化合物或药学上接受的盐、溶剂化物或立体异构体：其中：R11为亲脂性部分。在包含式(III)化合物的药物组合物中，R11可以为任选取代的C1-C30烷基、任选取代的C2-C30烯基、或任选取代的C2-C30炔基。在包含式(III)化合物的药物组合物中，R11可以为任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、或任选取代的C2-C20炔基。在包含式(III)化合物的药物组合物中，R11可以为C1-C6烷基。在包含式(III)化合物的药物组合物中，R11可以为C7-C30烷基。在包含式(III)化合物的药物组合物中，R11可以为在包含式(III)化合物的药物组合物中，R11可以为C2-C30烯基。在包含式(III)化合物的药物组合物中，R11可以为C3-C30烯基。在包含式(III)化合物的药物组合物中，R11可以为C6-C30烯基。R11可以为C3-C30烯基。在包含式(III)化合物的药物组合物中，R11可以为C6-C25烯基。在包含式(III)化合物的药物组合物中，R11可以为C15-C25烯基。在包含式(III)化合物的药物组合物中，R11可以为在包含式(III)化合物的药物组合物中，所述油可以为植物油。在包含式(III)化合物的药物组合物中，所述油可选自玉米油、花生油、芝麻油、橄榄油、棕榈油、红花油、大豆油、棉籽油、菜籽油、葵花油以及它们的混合物。在包含式(III)化合物的药物组合物中，所述油可以为芝麻油。在包含式(III)化合物的药物组合物中，式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的浓度可大于约50mg/mL。在包含式(III)化合物的药物组合物中，式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的浓度可大于约100mg/mL。在包含式(III)化合物的药物组合物中，式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的浓度可大于约200mg/mL。本文描述了用于治疗或预防受试者的疟疾的方法，所述方法包括向受试者施用式(IV)化合物或包含式(III)化合物的药物组合物。在用于治疗或预防疟疾的方法中，所述药物组合物可通过皮下或肌内注射给药。在用于治疗或预防疟疾的方法中，药物组合物可有效地缓释或控释。在用于治疗或预防疟疾的方法中，药物组合物中包含的式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体可以约5至约20mg/天的剂量施用。在用于治疗或预防疟疾的方法中，在药物组合物中包含的式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体可在施用之后最小约30天的时间段内从所述药物组合物释放。在用于治疗或预防疟疾的方法中，药物组合物中包含的式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以在约13周内在所述受试者的血浆中提供至少约1000nM的反式-2-[4-(4-氯苯基)环己基]-3-羟基-1,4-萘二酮的平均浓度的速率从药物组合物中释放。在用于治疗或预防疟疾的方法中，所述方法还可包含施用附加抗疟药。在用于治疗或预防疟疾的方法中，附加抗疟药选自青蒿素(artemisinin)、青蒿素衍生物(artemisininderivatives)、阿托伐喹(atovaquone)、氯胍(proguanil)、奎宁(quinine)、氯喹(chloroquine)、阿莫地喹(amodiaquine)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、多西环素(doxycycline)、克林霉素(clindamycin)、甲氟喹(mefloquine)、伯氨喹(primaquine)、咯萘啶(pyronaridine)、卤泛群(halofantrine)或ELQ-300。本文描述了杀灭疟原虫物种或抑制疟原虫物种生长的方法，所述方法包括使所述物种与有效量的式(IV)化合物接触。在杀灭疟原虫物种或抑制疟原虫物种生长的方法中，疟原虫物种是恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫或诺氏疟原虫。附图说明图1描述了在PO或IM给付化合物2之后，ELQ-300的暴露。图2A描述了在IM施用化合物2(3、10和30mg/kg)之后14天，在孢子体攻击之后的保护百分比。图2B描述了在IM施用化合物2(3、10和30mg/kg)之后，小鼠中ELQ-300的暴露。图3A描述了在IM施用化合物2(在芝麻油中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.20 US 62/352,4551.一种式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：其中R21为任选取代的C3-C30烯基或任选取代的C2-C30炔基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R21为C3-C30烯基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R21为C6-C30烯基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R21为C6-C25烯基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R21为C15-C25烯基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R21为7.一种药物组合物，其包含：(i)油；和(ii)式(III)化合物或其药学上接受的盐、溶剂化物或立体异构体：其中，R11为亲脂性部分。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中R11为任选取代的C1-C30烷基、任选取代的C2-C30烯基、或任选取代的C2-C30炔基。9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其中R11为任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、或任选取代的C2-C20炔基。10.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其中R11为C1-C6烷基。11.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其中R11为C7-C30烷基。12.根据权利要求7或8中任一项所述的药物组合物，其中R11为13.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其中R11为C2-C30烯基。14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中R11为C3-C30烯基。15.根据权利要求13所述的药物组合物，其中R11为C6-C30烯基。16.根据权利要求13所述的药物组合物，其中R11为C6-C25烯基。17.根据权利要求13所述的药物组合物，其中R11为C15-C25烯基。18.根据权利要求13所述的药物组合物，其中R11为19.根据权利要求7-18中任一项所述的药物组合物，其中所述油为植物油。20.根据权利要求7-19中任一项所述的药物组合物，其中所述油选自玉米油、花生油、芝麻油、橄榄油、棕榈油、红花油、大豆油、棉籽油、菜籽油、葵花油以及它们的混合物。21.根据权利要求7-20中任一项所述的药物组合物，其中所述油为芝麻油。22.根据权利要求7-21中任一项所述的药物组合物，其中所述式(III)化合物或其药学上可接受的...

【专利技术属性】
技术研发人员：维尔·约瑟夫·安达哈叙，阿纳布·K·查特吉，卡斯·W·麦克纳马拉，费德里科·C·比斯利，安德斯·米卡尔·伊莱亚森，汉克·迈克尔·詹姆斯·佩特拉希，詹森·T·罗兰，蒂莫西·威尔斯，奥尔加·弗拉基米罗芙娜·萨托洛赫纳亚，周飞，彼得·G·舒尔茨，
申请(专利权)人：斯克利普斯研究院，
类型：发明
国别省市：美国,US