作为酪氨酸苏氨酸激酶抑制剂的取代氨基喹喔啉制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的取代的氨基喹喔啉化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途以及用于制备所述化合物的中间体化合物：其中R2、R3、R4、R6、R7、n和m如在说明书和权利要求中所述。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为酪氨酸苏氨酸激酶抑制剂的取代氨基喹喔啉本专利技术涉及如本文描述和定义的通式(I)的取代氨基喹喔啉化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途以及用于制备所述化合物的中间体化合物。
技术介绍
本专利技术涉及抑制Mps-I (单极纺锤体1)激酶(也称作酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-I是双特异性Ser/Thr激酶，其在有丝分裂检查点(也称作纺锤体检查点、纺锤体组装检查点)的活化中起到重要作用，由此确保有丝分裂过程中染色体适当地分离。每一个分裂细胞需要确保将已复制的染色体等分至两个子代细胞中。进入有丝分裂后，染色体在它们的动粒处结合至纺锤体的微管。有丝分裂检查点是一种只要存在未结合的动粒就处于活化状态的监督机制，其防止有丝分裂细胞进入分裂后期并且由此使未结合的染色体完成细胞分裂。一旦所有的动粒以正确的两性即两极方式与有丝分裂纺锤体结合，即可通过检查点，细胞进入分裂后期并且完成整个有丝分裂。有丝分裂检查点是由多种必需蛋白质形成的复杂网络组成的，包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷蛋白，MAD1-3)和Bub (苯并咪唑出芽抑制解除，Bub)家族成员、动力蛋白CENP-E、Mps-I激酶以及其它组分，其中许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达。已通过shRNA-沉默、化学遗传学以及Mps-I激酶的化学抑制剂证明了 Mps-I激酶活性在有丝分裂检查点信号转导中的重要作用。有充足的证据将减少的但是不完全的有丝分裂检查点功能与非整倍性和肿瘤发生联系起来。相反，已确认对有丝分裂检查点的完全抑制会导致严重的染色体错误分离并且在肿瘤细胞中诱导凋亡。因此，通过对Mps-I激酶或有丝分裂检查点的其它组分的药理学抑制取消有丝分裂检查点代表了治疗包括诸如癌症和肉瘤的实体肿瘤、白血病和淋巴系统恶性肿瘤在内的增殖性病症或者与不受控制的细胞增殖相关的其它病症的新方法。W098/054158 (Phone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.)涉及 φ制 PDGF 禾口 /或P56ra酪氨酸激酶的喹啉和喹喔啉。所述喹啉和喹喔啉不具有2位的环状胺取代基。WO 2008/141065 (SMithKline Beecham)涉及作为PI3K激酶抑制剂的喹喔啉衍生物。所述喹喔啉仅具有7位的杂芳基取代基。WO 2008/021389 (Exelixis)涉及抑制激酶(更具体地是MEK和PI3K)的喹喔啉。所述喹喔啉仅具有2位的磺酰胺取代基。但是，上述
技术介绍
均未记载如本文描述和定义的并在下文中称作“本专利技术化合物”的本专利技术通式(I)的取代氨基喹喔啉化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，或者它们的药理学活性。现已发现所述本专利技术的化合物具有令人惊讶的有利性质，这构成了本专利技术的基础。具体地，令人惊讶地发现所述本专利技术的化合物有效抑制Mps-I激酶并因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-I介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
技术实现思路
根据第一方面，本专利技术涉及通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物权利要求1.通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐， 或者它们的混合物2.权利要求1的化合物，其中3.权利要求1或2的化合物，其中4.权利要求1-3中任一项的化合物，其选自.7- (2-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-喹喔啉.2-(吗啉-4-基)-7-苯基喹喔啉.7-(2，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.7- (3-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.2-(吗啉-4-基)-7- (4-苯氧基苯基)喹喔啉.7-(联苯-4-基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.7- (3-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.7- (3-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.7-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.7-(3，5-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.7- (4-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.7-(2，4-二甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.7- (2-氟-4-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉{4-苯基}甲醇{4- }苄腈.7- (4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.4- 苯酚.2-(吗啉-4-基)-7-喹喔啉.7- (2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.7- (5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.7- -2-(吗啉-4-基)喹喔啉.1-{4-苯基}乙酮.7- (4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.7- (4-叔丁基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.7-(2，6-二甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.2-(吗啉-4-基)-7-(3-硝基苯基)喹喔啉.7- (4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔.7- (5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.7- (4-氯-2-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.1-{3-苯基}乙酮.7- -2-(吗啉-4-基)喹喔啉.2-(吗啉-4-基)-7-喹喔啉.7- (3-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.2-(吗啉-4-基)-7-喹喔啉.7-(联苯-3-基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.2-(吗啉-4-基)-7- 喹喔啉.2-(吗啉-4-基)-7- (2-苯氧基苯基)喹喔啉{3-苯基}甲醇.7- -2-(吗啉-4-基)喹喔啉.7- (2-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.2-(吗啉-4-基)-7-W-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉.2-(吗啉-4-基)-7-W-(三氟甲基)苯基]喹喔啉.3-苯酚N，N-二甲基-4-苯甲酰胺.7- (3-氯-4-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉N-甲基_3-苯甲酰胺N-甲基-4- 苯甲酰胺N- {2- 苯基}乙酰胺.7- (2-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.7- (4-乙氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.7-O，5-二甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.7- (3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.7- (2-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)喹喔啉.2-(吗啉-4-基)-7- 喹喔啉.2-(吗啉-4-基)-7- (4-硝基苯基)喹喔啉.7- -2-(吗啉-4-基)喹喔啉N- {3- 苯基}甲磺酰胺.2-(吗啉-4-基)-7-喹喔啉N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·贝德，U·伯默，S·英斯，M·科皮茨，P·利瑙，T·马夸特，D·阮，S·佩克特，G·西莫伊斯特尔，C·韦格沙伊德格拉赫，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：