本发明专利技术提供用于痴呆、阿尔茨海默氏病、注意缺陷多动障碍、精神分裂症、进食障碍、肥胖症、糖尿病、高脂血症、睡眠障碍、发作性睡病、睡眠呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、抑郁症、变应性鼻炎或其他疾病的预防剂或治疗剂。式（１）表示的二氢喹啉酮衍生物或其药学可接受的盐。［式１］｛其中Ｑ表示下列式（Ａ）或（Ｂ）｝［式２］。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二氢喹啉酮衍生物
技术介绍
组胺通常储存在肥大细胞、肺、肝和胃粘膜等的细胞内颗粒体中。作为对外界刺激例如抗原与细胞表面抗体结合的反应，组胺释放到细胞外环境中。例如，当肥大细胞受到由外界进入的抗原的刺激时，肥大细胞释放组胺，组胺刺激位于血管或平滑肌上的组胺Hl (Hl)受体以引起变态反应。同样地，胃粘膜上的ECL细胞(肠嗜铬样细胞， enterochromaffin-like cells)释放的组胺刺激壁细胞上的组胺H2 (H2)受体以促进胃酸分泌。基于这些事实，Hl和H2受体拮抗剂已经分别被开发为变应性疾病和胃溃疡的治疗剂，二者现已广泛地用作药物。此外，已经阐明组胺可以用作神经递质，并且作用于中枢和外周神经上的组胺受体(组胺H3(H3)受体)从而发挥各种生理学作用。该受体于1999年被克隆并且测定了其基因序列和氨基酸序列。然而，其与Hl受体和H2受体的氨基酸序列同源性分别低至Tm 和21. 4%(参见非专利文献1)。H3受体存在于突触前膜中，并被证实可以用作控制组胺合成和释放的自身受体(参见非专利文献幻。此外，H3受体还被证实不仅控制组胺的释放， 还控制其它神经递质包括乙酰胆碱、羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的释放(参见非专利文献幻。这些事实表明选择性H3受体调节剂可以用作与神经中神经递质的异常释放相关的各种疾病的治疗剂。事实上，使用合成化合物的动物模型研究的结果表明H3受体拮抗剂或反相激动剂可以用作痴呆、阿尔茨海默氏病(参见非专利文献4和幻、注意缺陷多动障碍(参见非专利文献6)、精神分裂症(参见非专利文献7)、癫痫、中枢性惊厥等的治疗剂的可能性。此外，已经证实H3受体与进食行为有关(参见非专利文献8)；因此H3受体拮抗剂或反相激动剂可能的目标疾病还包括代谢性疾病，例如进食障碍、肥胖症、糖尿病、高脂血症等。此外，已经证实组胺调节脑中的昼夜节律并且负责维持觉醒和睡眠状态的平衡 (参见非专利文献9和10)；因此H3受体拮抗剂或反相激动剂可能的目标疾病还包括睡眠障碍和与睡眠障碍相关的疾病，例如发作性睡病、睡眠呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、抑郁症等。此外，已经证实H3受体存在于鼻粘膜上的交感神经中，有报道表明H3和Hl受体拮抗剂的组合使用显著改善鼻充血(参见非专利文献11)。这表明H3受体拮抗剂或反相激动剂单独或与Hl受体拮抗剂组合用于治疗变应性鼻炎或其他疾病的可能性。H3受体拮抗剂或反相激动剂已经概述于一些综述中(参见非专利文献12-15)，并且可以参考这些综述。早些年间，发表了许多有关由组胺自身起始作为先导化合物的咪唑化合物的报道。然而，这些化合物尚未被开发作为药物，因为担心它们具有负面作用，例如药物代谢酶，细胞色素P450 (CYP)的抑制。近年来，许多文献和专利已经报道了非咪唑H3受体拮抗剂或反相激动剂(参见专利文献1-10)。此外，还已报道了具有二氢喹啉酮结构的组胺H3受体拮抗剂(参见专利文献11)。然而，没有关于具有本专利技术披露的结构的化合物的报道。对于具有二氢喹啉酮骨架的化合物，已经报道了缺氧改善剂、血小板粘附抑制剂和抗心律不齐剂(参见专利文献 12-14)。然而，没有披露它们对H3受体的亲和性或者它们对组胺受体亚型的选择性。引文列表专利文献国际专利公开号W02005/097751 国际专利公开号W02005/097778 国际专利公开号W02005/118M7 国际专利公开号W02006/014136 国际专利公开号W02006/045416 国际专利公开号W02006/046131 国际专利公开号W02006/059778 国际专利公开号W02006/061193 国际专利公开号W02006/107661 国际专利公开号W02006/103057 国际专利公开号W02004/(^6837 JP 62-135423 A JP 63-045220 A JP 63-290821 A 非专利文献 Lovenberg T. W等，Molecular pharmacology, 55，1101-1107，1999 Arrang J-M 等，Nature, 302, 832-837，1983 Brown R. E 等，Progress in Neurobiology, 63，637-672，2001 Huang Y-W 等，Behavioural Brain Research, 151，287-293，2004 Komater V. A Behavioural Brain Research, 159, 295-300,2005 Passani Μ. B Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 24, 107-113, 2000 Fox G. B 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. , 313，176-190，2005 !^此001^八^等，011·!·· Opin. Investig. Drug, 4，1190-1197 Huang Z-L 等，Prog. Natr. Acad. Sci. , 103, 4687-4692，2006 Babier A. J 等，Br. J. Pharmacol. , 143，649-661，2004 McLeod R. L 等，Am. J. Rhinol. , 13，391-399，1999 Schwartz J. C 等，Trends in Pharmacol. Sci. , 7，24-28, 1986 Passani M.B等，Trends in Pharmacol. Sci., 25，618-625，2004 Leurs R 等，Nature Drug Discovery, 4，107-122，2005 Leurs R 等，Drug Discovery iToday, 10，1613-1627，2005。专利技术概述本专利技术的目的是寻找用于组胺H3受体-介导的障碍的预防剂或治疗剂，所述障碍例6如痴呆、阿尔茨海默氏病、注意缺陷多动障碍、精神分裂症、癫痫、中枢性惊厥、进食障碍、肥胖症、糖尿病、高脂血症、睡眠障碍、发作性睡病、睡眠呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、抑郁症、变应性鼻炎或其他疾病，其中预防剂或治疗剂对组胺与组胺H3受体的结合具有强的抑制作用。作为为了实现上述目的而作出的广泛而深入努力的结果，本专利技术的专利技术人发现二氢喹啉酮衍生物对组胺与组胺H3受体的结合具有强的抑制活性。该发现导致了本专利技术的完成。S卩，本专利技术涉及下列内容。(I) 式(1)表示的二氢喹啉酮衍生物或其药学可接受的盐R1表示氢原子、卤素原子或C1-C6烷基， R2表示氢原子或C1-C6烷基， η表示1或2,R3和R4可以相同或不同，各自表示C1-C6烷基或C3-C7环烷基，或者 R3和R4与它们邻近的氮原子相互连接一起形成3-至7-元饱和杂环(其中所述饱和杂环可以被一个或两个C1-C6烷基取代)，R5表示C1-C6烷基(其中所述C1-C6烷基可以被一个或两个C3-C7环烷基取代)或C3-C7 环烷基(其中所述C3-C7环烷基可以被一个或两个C1-C6烷基取代)，以及P表示芳基、杂芳基或杂环基{其中所述芳基、杂芳基或杂环本文档来自技高网...
【技术保护点】
１． 式（１）表示的二氢喹啉酮衍生物或其药学可接受的盐：［式１］［其中Ｑ表示下列式（Ａ）或（Ｂ）：［式２］Ｒ１表示氢原子、卤素原子或Ｃ１－Ｃ６烷基，Ｒ２表示氢原子或Ｃ１－Ｃ６烷基，ｎ表示１或２，Ｒ３和Ｒ４可以相同或不同，各自表示Ｃ１－Ｃ６烷基或Ｃ３－Ｃ７环烷基，或者Ｒ３和Ｒ４与它们邻近的氮原子相互连接一起形成３－至７－元饱和杂环（其中所述饱和杂环可以被一个或两个Ｃ１－Ｃ６烷基取代），Ｒ５表示Ｃ１－Ｃ６烷基（其中所述Ｃ１－Ｃ６烷基可以被一个或两个Ｃ３－Ｃ７环烷基取代） 或Ｃ３－Ｃ７环烷基（其中所述Ｃ３－Ｃ７环烷基可以被一个或两个Ｃ１－Ｃ６烷基取代），以及Ｐ表示芳基、杂芳基或杂环基｛其中所述芳基、杂芳基或杂环基可以被相同或不同的１至３个选自下列的取代基取代：卤素原子，Ｃ１－Ｃ６烷基（其中所述Ｃ１－Ｃ６烷基可以被１至３个卤素原子、羟基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基或Ｃ２－Ｃ１２二烷基氨基取代），Ｃ１－Ｃ６烷氧基（其中所述Ｃ１－Ｃ６烷氧基可以被１至３个卤素原子取代），氨基，Ｃ１－Ｃ６烷基氨基，Ｃ２－Ｃ１２二烷基氨基，Ｃ２－Ｃ７烷酰基，Ｃ４－Ｃ８环烷基羰基，氰基，Ｃ２－Ｃ７烷氧基羰基，Ｃ２－Ｃ７烷基氨基羰基，Ｃ３－Ｃ１３二烷基氨基羰基，与在环中含有一个或多个氮原子并且可以进一步含有氧或硫原子的单环饱和杂环相连的羰基，氨基甲酰基，杂芳基，杂环基（其中所述杂环基可以被一个或两个Ｃ１－Ｃ６ 烷基取代），或者杂芳基氧基（其中所述杂芳基氧基可以被一个或两个Ｃ１－Ｃ６ 烷基取代）｝］。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：中村年男，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP
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