本发明专利技术涉及有机合成领域，尤其涉及一种吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的两步合成方法，通过两步操作合成1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。以四氢呋喃为溶剂，在三乙胺存在下以4-硝基苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛进行缩合，得到缩合产物并分离提纯；将缩合产物再次用四氢呋喃溶解，加入适量三乙胺在室温下充分反应，反应结束后蒸出大部分溶剂，加水使黄色粗产物固体析出，滤出固体用甲醇重结晶，得到1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，产品含量≥98%，总产率超过75%。两步反应均在室温下进行，不需要进行柱分离，提高了合成工艺的清洁化水平。
【技术实现步骤摘要】
,4-d]嘧啶衍生物的两步合成方法
本专利技术涉及有机合成领域，尤其涉及，4-d]嘧啶衍生物的两步合成 方法即合成1-(4-硝基苯基)-4-氯-IH-吡唑并嘧啶的新方法，以4-硝基苯胼和 4，6- 二氯嘧啶-5-甲醛为原料，通过两步操作，首先合成得到5-((2-(4-硝基苯基)亚联 氨基)甲基)-4，6-二氯嘧啶，再合成1-(4-硝基苯基)-4-氯-IH-吡唑并嘧啶。
技术介绍
作为重要生物分子DNA和ATP的结构单元，吡唑并嘧啶衍生物具有广泛的生物活 性，是新药设计中的优势结构，一直受到药物化学工作者的高度重视。目前基于IH-吡唑 嘧啶等嘧啶衍生物类化合物已开发出许多抗癌药物，在临床上广泛用于肿瘤、炎 症、心血管、哮喘及神经性等多种疾病的治疗。例如，已用于临床的别嘌呤醇可以治疗原发 性和继发性高尿酸血症、反复发作或慢性痛风、痛风石、尿酸性肾结实和尿酸性肾病及有肾 功能不全的高尿酸血症，其他许多IH-吡唑嘧啶衍生物也已被证明在临床上有抗 炎和抗癌作用。1-(4-硝基苯基)-4-氯-IH-吡唑并嘧啶具有一定的抑制白血病细胞生 长作用，可作为化学合成白血病激酶抑制剂的重要砌块之一。传统的合成方法以乙氧基亚 甲基丙二腈和苯胼衍生物为原料，不仅反应步骤长，总收率不高，同时，由于受异构体的影 响，产物纯化困难，必须采用柱分离技术，操作复杂，溶剂消耗量大，产生大量的废液难以处理。本专利技术采用两步法合成1-(4_硝基苯基)-4_氯-IH-吡唑并嘧啶，以易 得的4-硝基苯胼和4，6- 二氯嘧啶-5-甲醛为原料，首先将4-硝基苯胼和4，6- 二氯嘧 啶-5-甲醛进行缩合，分离纯化后得到5-((2-(4-硝基苯基)亚联氨基)甲基)-4，6_ 二氯 嘧啶；再在三乙胺-四氢呋喃体系中使5-((2-(4_硝基苯基)亚联氨基)甲基)-4，6_ 二氯 嘧啶进行环合，得到1-(4-硝基苯基)-4-氯-IH-吡唑并嘧啶。本方法避免了异 构体的干扰，粗产物采用甲醇重结晶精制，产品纯度> 98%，总产率超过75%。两步反应均在 室温下进行，不需要进行柱分离，提高了合成工艺的清洁化水平。
技术实现思路
本专利技术为了克服上述现有技术的不足，提出了 1-(4-硝基苯基)-4-氯-IH-吡唑 并嘧啶合成的新方法，以4-硝基苯胼和4，6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料，通过两步 操作首先合成得到5-((2-(4-硝基苯基)亚联氨基)甲基)_4，6-二氯嘧啶(即缩合产物 M)，再合成1-(4-硝基苯基)-4-氯-IH-吡唑并嘧啶(即目标产品)。具体反应方程式如下权利要求1.，4-d]嘧啶衍生物的两步合成方法，其特征在于按照下述步骤进行(1)将4-硝基苯胼溶于四氢呋喃，加入缚酸剂三乙胺，室温下搅拌0.5-lh，在氮气保护 下逐步加入4，6- 二氯嘧啶-5-甲醛，加完后继续搅拌lh，过滤除去不溶物，浓缩反应液至原 有体积的1/5-1/3，于0°C至-15°C冷冻结晶，得到缩合产物；(2)将上步得到的缩合产物溶于四氢呋喃，加入缚酸剂三乙胺，室温下反应30-40h，浓 缩反应液至原有体积的1/5-1/10，加入残液2倍体积的水，滤出析出的固体并用无水甲醇 重结晶，得到1-(4-硝基苯基)-4-氯-IH-吡唑并嘧啶。2.根据权利要求1所述的，4-d]嘧啶衍生物的两步合成方法，其特征在 于其中上述步骤(1)中4-硝基苯胼和4，6-二氯嘧啶-5-甲醛的摩尔比为1:0. 8-1.2。3.根据权利要求1所述的，4-d]嘧啶衍生物的两步合成方法，其特征在 于其中上述步骤(1)中4-硝基苯胼和三乙胺的摩尔比为1:1-2. 5。4.根据权利要求1所述的，4-d]嘧啶衍生物的两步合成方法，其特征在 于其中上述步骤(2)中缩合产物M和三乙胺的摩尔比为1:1-4。全文摘要本专利技术涉及有机合成领域，尤其涉及,4-d]嘧啶衍生物的两步合成方法，通过两步操作合成1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并嘧啶。以四氢呋喃为溶剂，在三乙胺存在下以4-硝基苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛进行缩合，得到缩合产物并分离提纯；将缩合产物再次用四氢呋喃溶解，加入适量三乙胺在室温下充分反应，反应结束后蒸出大部分溶剂，加水使黄色粗产物固体析出，滤出固体用甲醇重结晶，得到1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并嘧啶，产品含量≥98%，总产率超过75%。两步反应均在室温下进行，不需要进行柱分离，提高了合成工艺的清洁化水平。文档编号C07D487/04GK102115475SQ201110070448公开日2011年7月6日 申请日期2011年3月23日 优先权日2011年3月23日专利技术者周长青, 孙小强, 孟启, 江昆, 陈海浪 申请人:常州大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种吡唑并［３，４－ｄ］嘧啶衍生物的两步合成方法，其特征在于按照下述步骤进行：（１）将４－硝基苯肼溶于四氢呋喃，加入缚酸剂三乙胺，室温下搅拌０．５－１ｈ，在氮气保护下逐步加入４，６－二氯嘧啶－５－甲醛，加完后继续搅拌１ｈ，过滤除去不溶物，浓缩反应液至原有体积的１／５－１／３，于０℃至－１５℃冷冻结晶，得到缩合产物；（２）将上步得到的缩合产物溶于四氢呋喃，加入缚酸剂三乙胺，室温下反应３０－４０ｈ，浓缩反应液至原有体积的１／５－１／１０，加入残液２倍体积的水，滤出析出的固体并用无水甲醇重结晶，得到１－（４－硝基苯基）－４－氯－１Ｈ－吡唑并［３，４－ｄ］嘧啶。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孟启，江昆，陈海浪，周长青，孙小强，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：32
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