双环氨基吡唑类化合物及其在抗柯萨奇病毒中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种具有优良抗柯萨奇病毒活性的双环氨基吡唑类衍生物，以及含有该化合物的药物组合物，实验研究表明，所述衍生物具有较强的抗柯萨奇病毒活性，有望开发成为临床有效的抗病毒药物。

The application of double pyrazole compounds and the anti Coxsackie virus in

The present invention provides an excellent anti Coxsackie virus activity of bicyclic amino pyrazole derivatives, and pharmaceutical compositions containing the compounds, experimental results show that the derivatives have strong anti Coxsackie virus activity, anti virus drug clinical development is expected to become effective.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及氨基吡唑类化合物的合成及其在抗柯萨奇病毒中的应用。
技术介绍
柯萨奇病毒(coxackievirus)属小核糖核酸病毒科肠病毒属，柯萨奇病毒的感 染，可引起广泛的疾病，由轻度的呼吸道感染到比较严重的心肌炎、心包炎及神经系统疾 病。大量研究表明柯萨奇病毒B3(CoxB;3)是病毒性心肌炎的主要致病因素。从天然药物中 寻找CoxB3药物已成为国际上新动向，尤其在国内开展了很多研究，发现多种单味中药或 复方有体内和/或体外抗CoxB3作用，单味中药如贯众、板蓝根、大青叶、大黄、柴胡、虎杖、 黄芩、苦参和苦瓜等等。复方有芪红胶囊、心肌康颗粒、芪芍五味子复方、心肌泰胶囊、益心 康复方、芪苓1号、养心颗粒、茱萸颗粒和生黄合剂等等。有的在临床应用，取得不同疗效。 但是目前除了美国FDA正在对Pleconaril (VP63843，Picovir)进行临床考察，除此之外对 抗柯萨奇病毒的化学药物的研发还均处于研究阶段。我们发现氨基吡唑类化合物对柯萨奇 病毒具有较高的活性，尤其是双环氨基吡唑类化合物对柯萨奇病毒B3(CoxB;3)和柯萨奇病 毒B4(CoxB4)都表现出优异的药理活性。由于双环氨基吡唑类化合物对柯萨奇病毒有显著 抑制作用，故而该类杂环化合物具有潜在的研发价值。本专利技术所述的双环氨基吡唑类化合物及其在抗柯萨奇病毒方面的用途，迄今尚未 见有国内外的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是，提供具有抗柯萨奇病毒活性的双环氨基吡唑类衍生物。本专利技术的另一目的是，提供含有双环氨基吡唑类衍生物的抗柯萨奇病毒药物组合 物。本专利技术的又一目的是，提供双环氨基吡唑类衍生物在抗柯萨奇病毒中的应用。本专利技术所说双环氨基吡唑类衍生物的结构如式⑴所示权利要求1.氨基吡唑类衍生物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接 受的盐或前体物，其结构如通式(I)所示2.如权利要求1所述的化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药 学上可接受的盐或前体物，其特征是，通式(I)的化合物以几何学和光学异构体存在，并且 所有异构体为分离的、纯的或部分纯化的立体异构体或其外消旋混合物。3.如权利要求1或2所述的化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物 以及药学上可接受的盐或前体物，其特征在于，通式(I)的化合物可选择性地以药学上可 接受的酸加成盐，金属盐或者选择性烷基化铵盐存在，包括无机和有机酸加成盐，诸如盐酸 盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、柠檬 酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐、草酸盐或者类似的药学上可接受的无机或者有机酸加成盐，或者按常规转化方法得到金属盐、碱土金属盐、银盐和钡盐。4.权利要求1、2或3所述化合物在制备抗柯萨奇病毒药物中的应用。5.如权利要求1所述双环氨基吡唑类衍生物为有效成份与药学上可接收的载体组成 的药物组合物。6.权利要求5所述组合物在制备抗柯萨奇病毒药物中的应用。全文摘要本专利技术提供了一种具有优良抗柯萨奇病毒活性的双环氨基吡唑类衍生物，以及含有该化合物的药物组合物，实验研究表明，所述衍生物具有较强的抗柯萨奇病毒活性，有望开发成为临床有效的抗病毒药物。文档编号A61K31/4162GK102093366SQ20111005200公开日2011年6月15日 申请日期2011年3月4日 优先权日2011年3月4日专利技术者刘洪涛, 王玉成, 王菊仙, 章天, 董彪, 许乐幸, 陶佩珍 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所本文档来自技高网...

【技术保护点】
氨基吡唑类衍生物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐或前体物，其结构如通式（Ⅰ）所示：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　式中：　　Ｒ１独立选自：Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１２］环烷基烷基、芳基、杂芳基、－ＣＯＲ↓［４］、－ＣＯＯＲ↓［４］、－ＣＯＮＨＲ↓［４］、－ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ↓［４］、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ↓［４］；　　Ｒ↓［２］独立选自：Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１２］环烷基烷基、芳基、杂芳基、－ＣＯＲ↓［４］，－ＣＯＯＲ↓［４］、－ＣＯＮＨＲ↓［４］、－ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ↓［４］、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ↑［４］、－ＳＯ↑［２］Ｒ↓［４］、－ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↓［４］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１２］环烷基烷基任选被１－３个独立选自下列的取代基取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、硝基、卤素、氰基、ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、ＮＲ↓［４］ＣＯＲ↓［５］、ＮＲ↓［４］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［５］、ＣＯＲ↓［４］、ＯＲ↓［４］、ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、ＣＯ↓［２］Ｒ↓［４］；　　Ｒ↓［３］独立选自：Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１２］环烷基烷基、芳基、杂芳基、－ＣＯＲ↓［４］；　　Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立选自氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］链炔基、芳基、杂芳基；　　芳基为苯基或萘基，每个任选被１－５个独立选自下列的取代基取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、氰基、硝基、－ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］、－ＣＯＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］、－ＮＲ↓［６］ＣＯＲ↓［８］、－ＯＲ↓［９］、－ＣＯＯＲ↓［９］、－ＳＲ↓［９］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［９］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］、－ＮＲ↓［６］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［９］；　　杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、恶唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、２，３－二氢苯并噻吩基或２，３－二氢苯并呋喃基，每个任选被１～５个独立选自下列的取代基取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、氰基、硝基、－ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］、－ＣＯＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］、－ＮＲ↓［６］ＣＯＲ↓［８］、－ＯＲ↓［９］、－ＣＯＯＲ↓［９］、－ＳＲ↓［９］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［９］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］、－ＮＲ↓［６］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［９］；　　Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］各自独立代表氢原子或者Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或苯基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉成，王菊仙，陶佩珍，董彪，章天，刘洪涛，许乐幸，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：11