咔唑衍生物及其作为神经肽Y5受体拮抗剂的应用制造技术

本发明专利技术描述了式（Ⅰ）化合物在制备用于治疗温血动物神经肽Ｙ５受体介导的疾病的药物中的应用，和其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］和Ｘ↑［１］－Ｘ↑［６］如说明书中定义的式（Ⅰ）化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物。本发明专利技术也描述了药物组合物、使用方法和制备式（Ⅰ）化合物的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及能拮抗神经肽Y(NPY)与神经肽Y5(NPY-5)受体亚型之间相互作用的化合物。本专利技术还涉及生产NPY-5受体拮抗剂或激动剂、其可药用盐的方法，以及含NPY-5受体拮抗剂或激动剂的新的药物组合物。NPY是一种含36个氨基酸的多肽，它是胰多肽调节肽家族成员，广泛分布于哺乳动物体系中。NPY是中枢和外周神经系统中最丰富的神经肽，并已经显示出对进食、焦虑、近昼夜节律、生殖、垂体-肾上腺皮质轴机能、记忆保持、癫痫发作、体温调节、以及心血管和胃肠道功能具有强大且复杂的作用。NYP与至少六种受体亚型，Y1-Y6，的异型群体相互作用，这些亚型通过G-蛋白激活腺苷酸环化酶。有关NPY的述评参见CRC Critical Reviews in Neurobiology.(1988)4，97-135；Regulatory Pepteides(1996)62，1-11。NPY的最显著作用之一是诱导各种不同种类脊椎动物中进食。直接注射NPY到饱食大鼠丘脑下部可以在4小时内提高摄食量达10倍，而且NPY是唯一能诱导动物进食直到肥胖的已知肽。NPY的最新研究集中在鉴定对进食调控起作用的NPY受体。NPY-5受体已被鉴定为与所提议的食欲受体最密切匹配的受体。这一受体的功能作用采用受体阻断试验确定。大鼠脑室内注射NPY-5受体反义寡脱氧核苷酸能防止限制摄食期间下丘脑NPY-5水平升高、抑制禁食诱导的摄食[Schaffhauser等(1997)Diabetes 46，1792-1798]。因此，NPY-5受体是调控进食障碍疾患如肥胖症的有效药理学靶标。关于NPY和进食之间关系的论述参见Zimanyi等(1998)Current Pharm Des 4，349-66；Heinrichs等(1998)Vitamins and Hormones 54，51-66。肥胖症是富足社会广泛存在并且一直在扩展的难题，已经达到流行病的比例。据美国医学会(US Institute of Medicine)估计，59％的美国人属于临床肥胖或者超过其理想体重的至少20％。肥胖症与多种其它病症的易感性有关，如非胰岛素依赖性糖尿病、高血压、脂血失调(dyslipidaemia)和冠心病。这些疾病导致平均寿命缩短，生活质量降低。肥胖症的总财政负担难以估量，但据估计在美国可能要占到总保健支出的6-8％。因此需要能有效治疗进食障碍疾患如肥胖症、食欲缺乏、食欲过盛及相关疾病的药剂。“相关疾病”的实例有糖尿病、脂血失调、高血压和睡眠失调，特别是糖尿病。通过拮抗NPY-5受体对NPY的活性进行调控能够提供一种药理学介入这些疾病的潜在靶标。因此，本专利技术提供了式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物 其中X1，X2，X3，X4，X5和X6中之一为氮，其余的为CR4；R1选自C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷基磺酰基，N-(C1-4烷基)氨基磺酰基或N，N-(C1-4烷基)2氨基磺酰基，其中R1可任选地在碳上被一个或多个R5取代；R2为C1-4烷基；R3为-C(O)NR6R7，-C(O)R6或基团(IA) R4独立地为氢，卤素，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基和C1-4烷氧基；R5为卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰基氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基，碳环基或杂环基；R6和R7独立地为氢，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，碳环基或杂环基，其中R6和R7独立地可在碳上被一个或多个R9任选取代；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选在碳上被一个或多个R10取代的杂环；并且其中如果所述杂环包含-NH-部分，则该氮可任选被R11取代；R8为氢，卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰基氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基或(氮连接的杂环)羰基，其中R8可在碳上被一个或多个R12任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R13取代；和R9和R10独立地选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰基氧基，C1-4烷酰基氨基，C2-6链烯氧基羰基，C1-4烷氧基羰基，杂环基，杂环氧基，杂环基羰基，杂环氧基羰基，碳环基，碳环氧基，碳环基羰基，碳环氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷氧基羰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，N-(C1-4烷基)氨基磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基磺酰基；其中R9和R10可独立地在碳上被一个或多个R14任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R15取代；R11，R13和R15独立地选自C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷磺酰基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，苄基，苯甲酰基，苯磺酰基和苯基；R12和R14独立选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，甲氧基，甲氧基羰基，甲酰基，乙酰基，甲酰氨基，乙酰氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲氨基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲硫基，甲亚磺酰基，甲磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N，N-二甲基氨基磺酰基，杂环基，杂环氧基，杂环基羰基，杂环氧基羰基，碳环基，碳环氧基，碳环基羰基和碳环氧基羰基；m为0-3；其中R8的含义可以相同或不同；条件是所述化合物不能为4-甲基-6-乙酰氨基-9-乙酰基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚。为避免产生疑问，对于本说明书中的吡啶并吲哚化合物，使用下列命名与编号方式 9H-吡啶并[2，3-b]吲哚 9H-吡啶并[3，4-b]吲哚 5H-吡啶并[4，3-b]吲哚 5H-吡啶并[3，2-b]吲哚在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基基团，但提及单个烷基基团如“丙基”时则专指直链形式。例如，“C1-10烷基”和“C1-4烷基”包括丙基，异丙基和叔丁基。但是，当提及单个烷基基团如“丙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｘ↑［１］，Ｘ↑［２］，Ｘ↑［３］，Ｘ↑［４］，Ｘ↑［５］和Ｘ↑［６］中之一为氮，其余的为ＣＲ↑［４］；Ｒ↑［１］选自Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ ↓［１－４］烷酰基，Ｃ↓［１－４］烷基磺酰基，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基磺酰基或Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］氨基磺酰基，其中Ｒ↑［１］可任选地在碳上被一个或多个Ｒ↑［５］取代；Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ ↑［３］为－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］或基团（ⅠＡ）：＊＊＊（ⅠＡ）Ｒ↑［４］独立地为氢，卤素，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基，Ｎ，Ｎ－（Ｃ ↓［１－４］烷基）↓［２］氨基和Ｃ↓［１－４］烷氧基；Ｒ↑［５］为卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［２－４］链烯基，Ｃ↓［２－４］炔基，Ｃ↓［１－４］烷氧 基，Ｃ↓［１－４］烷酰基，Ｃ↓［１－４］烷酰基氧基，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基，Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］氨基，Ｃ↓［１－４］烷酰基氨基，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基甲酰基，Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］氨基甲酰基，其中ａ为０－２的Ｃ↓［１－４］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］，Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基磺酰基，Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］氨基磺酰基，Ｃ↓［１－４］烷基磺酰基氨基，碳环基或杂环基；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［ ７］独立地为氢，Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［２－１０］链烯基，Ｃ↓［２－１０］炔基，碳环基或杂环基，其中Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地可在碳上被一个或多个Ｒ↑［９］任选取代；或者Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］与它们所连接的氮一起形成任选在碳上 被一个或多个Ｒ↑［１０］取代的杂环；并且其中如果所述杂环包含－ＮＨ－部分，则该氮可任选被Ｒ↑［１１］取代；Ｒ↑［８］为氢，卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓ ［２－４］链烯基，Ｃ↓［２－４］炔基，Ｃ↓［１－４］烷氧基，Ｃ↓［１－４］烷酰基，Ｃ↓［１－４］烷酰基氧基，Ｎ－（Ｃ↓［１－４...

【技术特征摘要】
GB 2001-9-11 0121941.91.式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物 其中X1，X2，X3，X4，X5和X6中之一为氮，其余的为CR4；R1选自C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷基磺酰基，N-(C1-4烷基)氨基磺酰基或N，N-(C1-4烷基)2氨基磺酰基，其中R1可任选地在碳上被一个或多个R5取代；R2为C1-4烷基；R3为-C(O)NR6R7，-C(0)R6或基团(IA) R4独立地为氢，卤素，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基和C1-4烷氧基；R5为卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰基氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基，碳环基或杂环基；R6和R7独立地为氢，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，碳环基或杂环基，其中R6和R7独立地可在碳上被一个或多个R9任选取代；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选在碳上被一个或多个R10取代的杂环；并且其中如果所述杂环包含-NH-部分，则该氮可任选被R11取代；R8为氢，卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰基氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基或(氮连接的杂环)羰基，其中R8可在碳上被一个或多个R12任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R13取代；和R9和R10独立地选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰基氧基，C1-4烷酰基氨基，C2-6链烯氧基羰基，C1-4烷氧基羰基，杂环基，杂环氧基，杂环基羰基，杂环氧基羰基，碳环基，碳环氧基，碳环基羰基，碳环氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷氧基羰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，N-(C1-4烷基)氨基磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基磺酰基；其中R9和R10可独立地在碳上被一个或多个R14任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R15取代；R11，R13和R15独立地选自C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷磺酰基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，苄基，苯甲酰基，苯磺酰基和苯基；R12和R14独立选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，甲氧基，甲氧基羰基，甲酰基，乙酰基，甲酰氨基，乙酰氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲氨基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲硫基，甲亚磺酰基，甲磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N，N-二甲基氨基磺酰基，杂环基，杂环氧基，杂环基羰基，杂环氧基羰基，碳环基，碳环氧基，碳环基羰基和...

【专利技术属性】
技术研发人员：KM福特，MH布洛克，W布赖尔斯福特，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]