坦洛新片剂制造技术

本发明专利技术涉及包含低量坦洛新的药物片剂。这些片剂可通过不应用液体的生产方法获得。本发明专利技术还涉及生产方法和这些化合物治疗良性前列腺增生的治疗用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
坦洛新片剂的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及包含坦洛新(tamsulosin)的药物片剂、由它们制备的单位剂型和制备该药物片剂的方法。坦洛新是下式(1)的5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基-苯磺酰胺的通用名。 它作为具有α-肾上腺素能阻滞活性的药物活性物质被公开在EP 34432和US 4731478中，用于治疗心功能不全和良性前列腺增生。盐酸盐形式的对映体(R)-坦洛新已在包括美国在内的各个国家上市，用于治疗良性前列腺增生(也称BPH)的症状，例如尿量和尿频繁问题。上述已批准的药品是口服胶囊剂型，仅包含0.4mg的盐酸坦洛新。该胶囊剂提供坦洛新控释，而且是一种每天一次的剂型，虽然如果需要的话可服用两粒胶囊，即每天一次服用0.8mg。US 4,772,475(EP 194838，EP 533297)公开了包括多颗粒单位的控释药物剂型，该颗粒单位包含坦洛新、微晶纤维素和释放控制剂。所述颗粒从颗粒基质中逐渐释放坦洛新。现认为在US 4,772,475中公开的专利技术思想和组合物覆盖了商业上市的胶囊产品。所公开的生产所述颗粒单位的方法包括将坦洛新、单位形成惰性物质如微晶纤维素和释放控制剂的混合物制粒，所述释放控制剂包括水和/或水不溶性大分子物质的含水乳液、混悬液或凝胶或所说大分子物质在含水有机溶剂中的溶液。该大分子物质优先选自以品牌名Eudragit商业销售的丙烯酸酯聚合物系列。所述释放控制剂在制粒过程中还基本上起粘合剂的作用。所得到的颗粒可用于制备最终剂型，胶囊以及片剂。US 4,772,475的实施例1阐释了上述方法。充分混合5g盐酸坦洛新和470g微晶纤维素后，向其中加入83.3g(25g作为固体成分)Eudragit L 30 D-55和500g水的混合物，然后用高速混合器将所得混合物制粒。所得颗粒为具有0.1至1.5mm，主要地0.2至1.0mm粒子大小的球体。鉴于混合相对于赋形剂量而言少量的活性物质，在形成颗粒中显然需要应用液体(在本例中是水)，这并不令人惊奇。当然，制粒后必须除去所述水，这使该方法非常费时和耗能。从固体颗粒的内部除去水特别困难。另外，为适当干燥所必需的提高的温度可导致不需要的副产物的形成。所述杂质还可通过水解或通过溶解在水中的氧的作用而形成。如果在制粒过程中使用除水之外的溶剂，情况也基本如此。US 4,772,475还陈述了一种片剂的形成，该片剂作为与胶囊的比较产品。所述片剂包括盐酸坦洛新、乳糖、淀粉/玉米淀粉和淀粉糊。淀粉糊的存在显示，所述片剂也是通过含水方法，即通过用于所述颗粒的相同方法制备的，增加所述相同缺点的可能性。能够在混合中不用水或液体制备坦洛新药物片剂或剂型将是有益的。虽然干法一般是熟知的，包括直接压片和干法制粒技术，但认为这类方法不适用于活性物质的量按重量少于2％的剂型，当所用的活性物质的量少于1％时，这类方法是不可接受的。专利技术概述现已发现，不需要用水或溶剂就能制备具有良好含量均一性的含少量坦洛新活性物质的片剂。因此，本专利技术的一个方面涉及一种干法制备的药物片剂，该片剂包含0.1至1.5％坦洛新活性物质和至少一种药物上可接受的赋形剂。令人惊奇地，坦洛新是一种易分散的活性物质，因此尽管使用少量，它也是适合干法的。因为这种特征，能够制备一批药物片剂，这批片剂包括大量干法制备的含有0.1和1.5％之间的坦洛新活性物质和至少一种药物上可接受的赋形剂的片，其中片之间的坦洛新活性物质量的差异不大于10％，优选不大于5％，更优选不大于2.5％。本专利技术的另一方面涉及用于治疗或改善良性前列腺增生状况的单位剂型，它包含有效量的一片或多片上述干法制备的片剂。有利地，所述片剂组合物基本上生物等价于上市的胶囊形式。在一种实施方案中，为更易服用，将数片或数小片置于胶囊中。本专利技术的又一方面涉及制备坦洛新片剂的方法，它包括在不借助液体的情况下形成片剂，其中所说的片剂含有0.1至1.5％坦洛新活性物质和至少一种药物上可接受的赋形剂。优选地，该方法包括将坦洛新活性物质与一种药物上可接受的赋形剂掺合而形成第一掺合物；另外地将上述第一掺合物与一种或多种另外的赋形剂用一步或多步掺合而形成预压缩掺合物；以及将上述预压缩掺合物压制成片。在某些实施方案中，在首次掺合后或在作为干法制粒技术部分的可选的压紧步骤之后进行研磨。专利技术详述本专利技术涉及干法制备的包含少量坦洛新活性物质的药物片剂和制备该片剂的方法。如本文所使用的“坦洛新活性物质”是指表现出药物活性的含有坦洛新部分的任何物质，具体包括坦洛新游离碱、其药物上可接受的盐、特别是其药物上可接受的酸加成盐以及任何这类坦洛新物质中的两种或更多种的混合物或组合物。有用的坦洛新药物上可接受的盐的实例包括盐酸坦洛新、坦洛新溴化物、坦洛新甲磺酸盐、坦洛新甲苯磺酸盐、坦洛新苯磺酸盐、坦洛新乙酸盐、坦洛新马来酸盐、坦洛新酒石酸盐和坦洛新柠檬酸盐。通常使用所述盐酸盐。存在于坦洛新活性物质中的坦洛新通常是坦洛新的(R)-对映体，但是(S)-对映体以及包括等摩尔的各种比例的上述两种对映体的混合物或外消旋混合物也包括在坦洛新活性物质的上述含义中。通常以粉末，即细粒子的形式使用坦洛新活性物质。所述粒子可具有多种多样的粒子大小分布，但优选所述粒子的至少90％的粒子大小是100微米或更小，更优选50微米或更小，还更优选20微米或更小，最优选10微米或更小。通常更小的粒子大小有助于形成均匀的掺合物，以及有助于达到含量均一性的目标。如果通过适合手段如扫描电镜术检查，干法制备片剂中的坦洛新活性物质的粒子通常是可鉴别的。因此上述大小分布适用于制片过程所有阶段的坦洛新活性物质，包括作为游离粉末，作为与一种或多种赋形剂的掺合物以及在片剂本身中。存在于所述片剂中的坦洛新活性物质的量较低，即0.1至1.5％。如本文使用的所有百分比是指基于所述片剂全部重量的重量百分数，而不考虑其上面的任何包衣，除非另有说明。坦洛新活性物质的量典型地是在0.1至1.2％的范围内，更典型地是在0.2至1.0％的范围内，优选地是在0.2至0.8％的范围内，以及在许多实施方案中是在0.3至0.6％的范围内。以绝对量来说，坦洛新活性物质的量通常是在0.1至1.2mg的范围内，典型地是在0.3至1.2mg的范围内，以及优选地在0.3至0.8mg的范围内，用游离碱的量表示。例如，0.4mg盐酸坦洛新是坦洛新活性物质的优选量，它相当于0.367mg坦洛新游离碱。本专利技术的一个优选实施方案含有0.4mg+/-0.04盐酸坦洛新或其倍数，即0.8mg。本专利技术的片剂还包含至少一种药物上可接受的赋形剂。如本文使用的“赋形剂”意思是指组合物的任何药物上可接受的无活性成分。如本领域中熟知的，赋形剂包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、释放变调剂、着色剂、防腐剂、pH调节剂等。基于最终形式的所需要的物理方面、其摄取后活性物质从组合物中所需要的释放速率以及生产的容易程度/成本，选择所述赋形剂。通常，本专利技术的片剂含有药物上可接受的聚合物、碳水化合物或可压缩稀释剂中的至少一种。这些种类不是相互排斥的，事实上一些化合物将具有上述种类的至少两种的资格；即微晶纤维素既是一种聚合物又是一种可压缩稀释剂。所述聚合物包括范围很广的聚合物质本文档来自技高网...

【技术保护点】
干法制备的药物片剂，包含０．１至１．５％坦洛新活性物质和至少一种药物上可接受的赋形剂。

【技术特征摘要】
US 2001-11-7 60/331,0551.干法制备的药物片剂，包含0.1至1.5％坦洛新活性物质和至少一种药物上可接受的赋形剂。2.按照权利要求1的药物片剂，其中所说的坦洛新活性物质是坦洛新游离碱、坦洛新药物上可接受的盐或前述任何两种或更多种的混合物。3.按照权利要求1或2的药物片剂，其中所说的坦洛新活性物质是呈粒子的形式，该粒子具有大小分布，其中至少90％具有100微米或更小的粒子大小。4.按照权利要求3的药物片剂，其中所说的坦洛新活性物质具有粒子大小分布，其中所说的粒子的至少90％具有50微米或更小的大小。5.按照权利要求4的药物片剂，其中所说的坦洛新活性物质具有粒子大小分布，其中所说的粒子的至少90％具有20微米或更小的大小。6.按照权利要求4的药物片剂，其中所说的坦洛新活性物质具有粒子大小分布，其中所说的粒子的至少90％具有10微米或更小的大小。7.按照权利要求1～6的药物片剂，其中以0.2至1.0％的量含有所说的坦洛新活性物质。8.按照权利要求7的药物片剂，其中以0.2至0.8％的量含有所说的坦洛新活性物质。9.按照权利要求7的药物片剂，其中以0.3至0.6％的量含有所说的坦洛新活性物质。10.按照权利要求1～9的药物片剂，其中以相当于0.3mg至1.2mg坦洛新游离碱的量含有所说的坦洛新活性物质。11.按照权利要求1～10的药物片剂，其中所说的坦洛新活性物质是盐酸坦洛新并且该片剂以0.4mg+/-0.04的量含有所说的物质。12.按照权利要求1～11的药物片剂，它包含至少一种药物上可接受的赋形剂，该赋形剂选自由聚合物、碳水化合物和可压缩稀释剂组成的组。13.按照权利要求12的药物片剂，它包含一种聚合物，该聚合物选自由丙烯酸酯聚合物类和纤维素类组成的组。14.按照权利要求12或13的药物片剂，其中所说的聚合物选自HPMC和微晶纤维素。15.按照权利要求12～14的药物片剂，它包含乳糖。16.按照权利要求12～15的药物片剂，它包含磷酸钙。17.按照权利要求12～16的药物片剂，它包...

【专利技术属性】
技术研发人员：JJ普拉图夫，F范达兰，JM莱蒙斯，
申请(专利权)人：斯索恩有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]