盐酸坦洛新双层渗透泵控释片及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸坦洛新双层渗透泵控释片及其制备方法。该制剂含有盐酸坦洛新和药学可接受的聚合物辅料。它具有良好的零级控释特征，且释放行为受介质环境ｐＨ值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响小，体内药动学参数不受食物影响的特点。按重量百分比该制剂含有盐酸坦洛新０～２％，含药层中起控释作用的辅料３０～７０％，助推层中起控释作用的辅料３０～７０％，其他辅料余量。盐酸坦洛新双层渗透泵片的制备工艺包括如下步骤：（１）含药层的制备；（２）助推层的制备；（３）双层片的压制；（４）双层片包衣；（５）包衣片打孔；（６）包防潮衣。本发明专利技术盐酸坦洛新双层渗透泵控释制剂在临床上用于治疗前列腺增生所致的异常排尿症状，如尿频、夜尿增多、排尿困难等。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及的是一种治疗前列腺增生所致的异常排尿症状，如尿频、夜尿增多、排尿困 难等的盐酸坦洛新双层渗透泵控释片及其制备方法。
技术介绍
良性前列腺增生(Benign Prostate Hyperplasia,BPH)是前列腺尿道周围区细胞的良性腺瘤 性增生。腺体的进行性肿大可使前列腺尿道狭窄，引起膀胱尿液流出梗阻，临床表现为尿急、 尿频、尿液残留，常导致尿道感染、尿潴留、膀胱感染、膀胱结石和肾功能衰竭。资料显示， 良性前列腺增生症在40岁以甜低的发病率很低，50岁者占40%, 80岁者近90%， 9()岁时几乎100% 患有该病。因此，良性前列腺增生症是国内、外老年男性的常见疾病之-、极大地降低了患 者的生活质量。盐酸坦洛新是由R本山之内制药株式会研制的第三代的a肾上腺素受体拮抗剂，用于治 疗良性前列腺增生症(US4731478， EP34432)，于1993年在闩本首次上市。目前，巳上市的 盐酸坦洛新制剂为缓释胶囊，服用时易受食物影响，在空腹和进食条件下服用时人体药动学 参数会有较大的差异性。盐酸坦洛新缓释胶囊的产品说明中显示在空腹条件下，Tmax为4 一5小时，而在进食条件下，Tmax为6 — 7小时，与进食条件相比，在空腹条件下服用胶囊剂 导致生物利用度(AUC)提高30%、峰浓度(C隨x)提高40%-70%。已上市的缓释胶囊餐后服 用时，坦洛新达到的最大血浆浓度较低，且达峰时间较迟。由于市售坦洛新胶囊的食物效应， 空腹时(没有进餐的情况下)服用胶囊的患者可能会产生如下副作用头晕、鼻炎和/或异 常射精。因此，有必要研制一种新型的坦洛新制剂，以避免或减小食物效应，使用药安全性 增加，即在空腹条件下服用，也可降低副作用。近来，欧洲新近上巿了盐酸坦洛新凝胶骨架型控释片(OmnicOCAS)，临床结果显示 其克服了缓释胶囊具有明显食物效应的缺点。该制剂可以在胃肠道上端迅速吸水使凝胶材料 迅速完全的水化，从而确保药物在整个胃肠道内(包括结肠)的均恒释放和平稳的24小时血 药浓度。但其可能存在以下缺点由于处方中含有高粘度的聚氧乙烯作为缓释的凝胶材料， 药物从片剂中的释放速度主要受聚氧乙烯的水化和溶蚀速度的影响，体外释放度实验显示，不同的溶出转桨速度，该制剂的释放速度差异较大；因此，在人体胃肠道内，胃肠蠕动强度可能会对该制剂的释放速度产生较大影响，从而使该制剂人体药动学特征具有较大的变异性。专利US2005100602和US2005100603中曾经提到了采用聚氧乙烯做为主要片芯辅料制备 的盐酸坦洛新渗透泵控释片。但其存在以下问题(1)具有约2小时的时滞，致使药物在服 用后不能迅速起效；(2)采用的主要辅料聚氧乙烯是一种热稳定性较差，玻璃转变温度低 (62 67°C)的高分子聚合物，其在工业生产的制备和存贮过程中存在如下问题①制粒过 禾 .中溶剂千燥较为困难。由于干燥温度通常不宜超过4(TC，易造成有机溶剂残留量较高；若 耍r燥比较完全，就需要相对较长的干燥时间；②片剂的存贮温度不宜过高，过高的放置温度易使聚氧乙烯的理化性质发生改变，从而对片剂的释放行为产生影响；③高速压片过程中，如冲模反复使用后产生热量导致温度达到5(TC左右时，就容易出现粘冲等不利现象，因此需要特殊的降温设施控制冲模的温度。本专利技术提供了一种采用聚维酮作为主要片芯辅料制备的盐酸坦洛新双层渗透泵控释片。 本专利技术制得的控释片具有较短的时滞(约为l小时)，并且在模拟胃肠道介质中，显示其释放特征极少或不受食物效应的影响；Beagle犬实验结果也显示，本专利技术制剂的食物效应十分 微弱。由于聚维酮良好的热稳定性，玻璃转变温度高(175°C)，故不存在采用聚氧乙烯作为 片芯辅料所存在的问题；而且本专利技术提供的处方可压性良好，适于高速压片，且价格较低， tt有更为广阔的工业生产前景。综上所述，将盐酸坦洛新制成一 H —次的双层渗透泵控释制剂，可避免药物释放受胃肠 蠕动、pH值和食物等因素的影响；而且，双层渗透泵控释片良好的零级释药特征还可使药 物保持更平稳地血药浓度曲线，减少血药浓度波动，降低心血管副作用(如直立性低血压) 的发生，极大地提高病人服药的安全性、有效性和顺应性。本专利技术提供的处方丄艺稳定成熟， ft有广阔的工业生产前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供 一种盐酸坦洛新的双层渗透泵控释片 本专利技术另目的提供该渗透泵控释片的制备方法。本专利技术提供了一种以渗透压为主要动力的盐酸坦洛新的双层渗透泵控释片。 本专利技术组分重量百分比如下盐酸坦洛新 0 2% 含药层片芯中起控释作用的辅料 30 70% 助推层片芯中起控释作用的辅料 30 70 %其他辅料 余量 本专利技术的含药层片芯中包括盐酸、坦洛新和起控释作用的辅料。辅料为聚维酮、卡波姆、羟丙甲纤维素、氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖的-种 或多种，以及它们的混合物。助推层中起控释作用的辅料为羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交 联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、卡波姆、氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖的--种或 多种，以及它们的混合物。本专利技术所述的辅料包括药物载体、膨胀材料、助渗剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、增 塑剂、遮光剂、抗粘剂、控释膜材料、致孔剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚维酮、 羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、卡波姆的一种或 多种，以及它们的混合物；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖。果糖的一 种或多种，以及它们的混合物；粘合剂可采用聚维酮、羟丙甲纤维素的一种或多种，以及它 们的混合物；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡的一种或多种，以及它 们的混合物；着色剂可采用氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑的一种或多种，以及 它们的混合物；增塑剂可采用邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇 的-种或多种，以及它们的混合物；遮光剂可采用二氧化钛、滑石粉、二氧化硅的一种或多 种，以及它们的混合物；抗粘剂主要为滑石粉和硬脂酸镁；控释膜材料可采用醋酸纤维素、 乙基纤维素或者它们的混合物；致孔剂可采用甘油、丙二醇、聚乙二醇类、水溶性无机盐类 的-种或多种，以及它们的混合物；溶剂可采用丙酮、水、乙醇、二氯甲垸、甲醇、异丙醇 的一种或多种，或者它们的混合物。本专利技术所述的盐酸坦洛新的双层渗透泵控释片的制备包括以下几个歩骤(1)含药层的 制备；(2)助推层的制备；(3)双层片的压制；(4)双层片包衣；(5)包衣片打孔；(6) 包防潮衣。可采用释放度测定法(中国药典2005版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中 闺药典2005版二部附录X C第二法)的装置测量本专利技术制剂的药物释放特征。本专利技术选择了下述4种溶出介质模拟体内的胃肠道环境，以评价本制剂药物释放特征受 胃肠蠕动、pH值和食物等因素的影响情况-介质A (SGF，美国药典模拟胃液，不含胃蛋白酶)pH1.2HC1 适量NaCl 0.2%水 适量 1000ml介质B (SIF,美国药典模拟肠液，不含胰酶)pH6.8 K眺 6.8g NaOH 适量 水 适量 1000ml介质C (FaSSIF，模拟肠液，空腹状态)pH6.8肌PO' 3. 94gNaOH 适量 牛横胆酸钠 5mM本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由片芯、控释衣膜和释药孔组成的盐酸坦洛新双层渗透泵控释片，其组成成分按重量百分比计如下：　　　　盐酸坦洛新　　０～２％　　　　含药层片芯中起控释作用的辅料　　３０～７０％　　　　助推层片芯中起控释作用的辅料　　３０～７０％　　　　其他辅料　　余量。

【技术特征摘要】
1.一种由片芯、控释衣膜和释药孔组成的盐酸坦洛新双层渗透泵控释片，其组成成分按重量百分比计如下盐酸坦洛新 0～2％含药层片芯中起控释作用的辅料30～70％助推层片芯中起控释作用的辅料30～70％其他辅料余量2. 根据权利要求1所述渗透泵控释片，其特征在于片芯为包括含药层和助推层双层 的片芯。3. 根据权利要求1所述的盐酸坦洛新双层渗透泵控释片，其特征在于含药层中起控释作用的辅料为聚维酮、共聚维酮、卡波姆、羟丙甲纤维素、氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄 糖、蔗糖的一种或多种，以及它们的混合物。4. 根据权利要求1所述的盐酸坦洛新双层渗透泵控释片，其特征在于助推层中起控释作用的辅料为羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮、卡波姆、氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖的一种或多种，以及它们的混合物。5. 根据权利要求1所述的盐酸坦洛新双层渗透泵控释片，其特征在于其他辅料包括粘合剂、润滑剂、着色剂、增塑剂、遮光剂、抗粘剂、控释膜材料、致孔剂、溶剂的一种或 多种。6. 根据权利要求5所述的盐酸坦洛新双层渗透泵控释片，其特征在于所述的控释衣膜是由包衣液喷涂到双层片芯上经干燥而成，包衣液由半透性控释衣膜材料、增塑剂、致孔剂和溶剂组成；所述的控释衣膜成膜材料包括醋酸纤维素、乙基纤维素以及它们的混合物； 所述的增塑剂包括邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、拧檬酸三乙酯、聚乙二醇的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：甘勇，胥永贵，朱春柳，甘莉，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，北京红林制药有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]