Ａ２Ｂ腺苷受体拮抗剂在制备促使伤口愈合的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及使用Ａ↓［２Ｂ］腺苷受体拮抗剂的伤口愈合方法。本发明专利技术也涉及用于制备这种化合物的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及使用A2B腺苷受体拮抗剂促使伤口愈合的方法。本专利技术也涉及这样的化合物的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物。
技术介绍
腺苷是一种天然存在的核苷，其通过与称作A1、A2A、A2B以及A3的腺苷受体的家族进行相互作用来产生其生物效应，所有这些腺苷受体都调节重要的生理过程。例如，A2A腺苷受体调节冠状血管扩张，A2B受体则与肥大细胞活化、哮喘、血管扩张、细胞生长的调节、肠功能、以及神经分泌的调节有关(参见Adenosine A2BReceptors as Therapeutic Targets，Drug Dev Res 45198；Feoktistov etal.，Trends Pharmacol Sci 19148-153)，而A3腺苷受体调节细胞增殖过程。腺苷A2B受体是普遍存在的，并调节多种生理活性。例如，腺苷结合至内皮细胞上的A2B受体，由此刺激血管生成。腺苷也调节血管中平滑肌细胞群体的生长。腺苷刺激肥大细胞上的A2B受体，因此调节I-型超敏性反应。腺苷还通过与肠内A2B活化作用来刺激胃分泌活动。如上所讨论的，A2B受体的结合通过促进内皮细胞生长而刺激血管生成。已经间接证明，由于这种活性在伤口愈合中是必需的，所以A2B受体的激动剂在伤口愈合中是有用的。令人惊讶的是，现在已经发现，A2B拮抗剂也在伤口愈合的应用中发挥有效作用。因此，需要提供这样一种增强伤口愈合的方法给予对于A2B受体有完全或部分选择性的、有效A2B拮抗剂的化合物(即，抑制A2B腺苷受体的化合物)。
技术实现思路
在本专利技术的一种实施方式中，提供了一种通过给予有效治疗量的A2B受体拮抗剂而用于增强伤口愈合的方法。A2B受体拮抗剂可以局部给药，并且可以直接施用至伤口。待治疗的伤口可以是由于机械、化学或热方式所致，并且可以是挫伤、割伤或撕裂伤形式。伤口可以是由于外科手术切口所致的伤口或者可以是与疾病或失调病症如糖尿病相关的伤口。具体而言，伤口可以是糖尿病性溃疡。在本专利技术又一实施方式中，提供了适于局部递送药物的药物制剂，其包含治疗学上有效剂量的A2B受体拮抗剂，以及至少一种药用的载体。在一个具体的实施方式中，药物组合物可以是药膏、洗剂、霜剂、微乳剂、凝胶剂、油、溶液等。在另一个具体实施方式中，药物组合物适用于全身递送。制剂可以含有一种或多种附加活性剂和/或添加剂如增溶剂、皮肤渗透增强剂、遮光剂/不透明剂、防腐剂(例如，抗氧化剂)、胶凝剂、缓冲剂、表面活性剂、乳化剂、润肤剂、增稠剂、稳定剂、湿润剂、着色剂、芳香剂等。在本专利技术的一些具体实施方式中，所给予的A2B受体拮抗剂具有以下化学式I或化学式II的结构 化学式I 化学式II其中R1和R2独立地选自氢、可选取代的烷基、或基团-D-E，其中D是共价键或亚烷基，而E是可选取代的烷氧基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂环基、可选取代的烯基、或可选取代的炔基，条件是当D是共价键时，E不能是烷氧基；R3是氢，可选取代的烷基或可选取代的环烷基；X是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基； Y是共价键或其中一个碳原子可以可选地被-O-、-S-、或-NH-取代的亚烷基，并可选地被羟基、烷氧基、可选取代的氨基、或其中R为羟基、烷氧基或氨基的-COR取代；以及Z是可选取代的单环芳基或可选取代的单环杂芳基；或当X是可选取代的杂亚芳基且Y是共价键时，则Z是氢。一组优选的化学式I和II的化合物是其中R1和R2独立地是氢、可选取代的低级烷基、或基团-D-E，其中D是共价键或亚烷基，而E是可选取代的苯基、可选取代的环烷基、可选取代的烯基、或可选取代的炔基的化合物，特别是其中R3是氢的化合物。在该组化合物中，第一类化合物包括这些化合物其中X是可选取代的亚苯基，而Y是共价键或其中一个碳原子可以可选地被-O-、-S-、或-NH-取代的低级亚烷基。在这类化合物的一个子类中，R1和R2独立地是被环烷基可选取代的低级烷基，而在另一子类中R1和R2是正丙基，Y是-OCH2-，Z是可选取代的噁二唑，尤其是可选取代的-噁二唑-3-基，特别是被可选取代的苯基或可选取代的吡啶基可选取代的-噁二唑-3-基。在该组化合物中的第二类化合物，包括其中X是可选取代的亚吡唑基的化合物。在该类化合物中，一个子类可以定义为其中Y为共价键，被羟基、烷氧基、可选取代的氨基或其中R是羟基、烷氧基或氨基的-COR可选取代的低级亚烷基；而Z是氢、可选取代的苯基、可选取代的噁二唑基、可选取代的异噁唑基或可选取代的吡啶基。也可以找到一个特定的子类，其中X是可选取代的1，4-亚吡唑基，而Z是可选取代的苯基。在属于该子类的一些具体实施方式中，R1是被环烷基可选取代的低级烷基，R2是氢，而Y是-CH2-或-CH(CH3)-。在属于该子类的其它具体实施方式中，R1和R2独立地是甲基、乙基、正丙基或环丙基甲基，而Y是可以被羟基、烷氧基、可选取代的氨基或其中R是羟基、烷氧基或氨基的-COR-可选取代的亚甲基或亚乙基。可以找到另一特定的子类，其中Z是可选取代的噁二唑，Y是-CH2-或-CH(CH3)-，而R1是被环烷基可选取代的低级烷基并且R2是氢，或者R1和R2独立地是被环烷基可选取代的低级烷基。还有另一特定子类可以定义为其中R1和R2独立地是被环烷基可选取代的低级烷基，而Y是-CH2-、-CH(CH3)-或共价键，且Z是氢、可选取代的异噁唑基或吡啶基。目前，用于本专利技术的优选化合物包括但不限于1-丙基-8-(1-{-甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8--1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-丁基-8-(1-{甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8--1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{甲基}吡唑-4-基)-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{甲基}吡唑-4-基)-1-丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-甲基-3-仲丁基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮； 1-环丙基甲基-3-甲基-8-{1-吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二甲基-8-{1-吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-甲基-1-丙基-8-{1-吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-{1-吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1-乙基-3-甲基-8-{1-吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{乙基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；2--2-苯乙酸；8-{4-噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种加速哺乳动物伤口愈合的方法，包括给予所述哺乳动物有效治疗量的Ａ↓［２Ｂ］受体拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾德婉，路易斯贝拉尔迪内利，
申请(专利权)人：吉利德帕洛阿尔托股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]