包含悬浮在多不饱和脂肪酸（PUFA）的烷基酯中的他汀类药物的微囊的药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种包含混悬液和微囊的药物组合物，其中混悬液包含具有高浓度的多不饱和脂肪酸（ＰＵＦＡ）的烷基酯的油，微囊包含至少一种聚合物和他汀类药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术描述了一种新的用于施用他汀类药物的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
他汀类药物已经在很多的临床研究中显示了在心血管疾病的初级和次级预防中的效力。近来的证据提示，用他汀类药物治疗获得的临床益处可能与系统性炎症标记的降低(Ridker P.M.，等人；N.Engl，JMed.3441959-65，2001)大于胆固醇水平的降低有关。尽管还没有证明他汀类药物与减少心血管事件中的抗炎性机制直接相关，但近来的研究已经表明，在进行动脉内膜切除术的患者中用他汀类药物治疗改善了斑块的稳定性并降低了动脉的炎症反应(Crisby M.，等人；Circulation 103926-33，2001)。此外，在实验模型中用他汀类药物治疗减少了在动脉硬化区域中炎症损伤的表达子，例如巨噬细胞的浸润量(Van der Wal A.C.，等人；Circulation 8936-44，1994)，VCAM-1、或白细胞介素-1β、和组织因子的释放(Sukhova GK，等人；Arterioscler Thromb Vaso Biol 221452-8，2002)。ω-3型多不饱和脂肪酸(ω-3PUFA)已经在预防心血管事件中显示了有益的效果(Bucher HC，等；Am.J.Med.2002；112298-304)，这可能是通过抗炎、抗血栓形成和抗心律失常机制实现的(Sethi S，等人；Blood 2002100-1340-6；Billman GE，等人；Circulation1999992452-7)已经公开了描述他汀类药物的药物制剂的不同专利，例如US 5,180,589或US 5,356,896描述了在较低pH下稳定他汀类药物的药物组合物形式。US 6,235,311描述了一种药物组合物，包含他汀类药物和阿司匹林的组合。US 5,225,202描述了具有肠溶衣的药丸形式的他汀类药物的药物组合物，以在较低pH下保护产品。WO 00/76482，WO 00/57918和WO 00/57859描述了由调血脂药在油或在表面活性剂中形成的药物组合物。WO 02/100394和WO 03/103640描述了没有任何保护性包衣的纯净他汀类药物毫微粒分散在药物可接受的油中形成的药物组合物，但是如果制备时系统的温度超过40℃，该类型的制剂对于他汀类药物就会有稳定性的问题，这种情况在大多数口服制剂中都存在。专利技术简述本专利技术人研究的结果，发展出了新的制剂，包含在PUFA的烷基酯中的他汀类药物的微囊混悬液，其中通过可以容易地在胃肠介质中分解的高分子膜，可以把他汀类药物从与PUFA的烷基酯的接触中分离出来。该包衣为他汀类药物提供了稳定性，减少在制备微囊混悬液的方法中和将他汀类药物的所述微囊混悬液掺入到施用该产品(软明胶胶囊、硬明胶胶囊、片剂、颗粒等)的最终系统中的PUFA烷基酯期间他汀类药物的产品发生降解，即使这些方法是在超过40℃进行的。专利技术详述已经发展出了他汀类药物的新制剂，出人意料地避免了当油存在下与高浓度的PUFA的烷基酯配制时他汀类药物降解的问题。因此，根据第一个基本的方面，本专利技术涉及一种药物制剂，其特征在于其包含混悬液和微囊，其中该混悬液包含具有高浓度的多不饱和脂肪酸(PUFA)的烷基酯的油，该微囊包含至少一种聚合物和他汀类药物。所述多不饱和脂肪酸(PUFA)的烷基酯优选属于ω-3系列，它们更优选选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或其混合物。根据本专利技术的一个优选的实施方案，PUFA的烷基酯选自乙酯、甲酯、丙酯、丁酯、或其混合物。优选地，他汀类药物选自辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀或其混合物。包被他汀类药物的微囊的聚合物优选自聚酯、聚丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、多糖、聚乙二醇、或其混合物。更优选地，包被他汀类药物的微囊的聚合物选自明胶、羧甲基纤维素、海藻酸盐、角叉菜胶、果胶、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素乙酰邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitL和S)、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitE)、三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitRL和RS)、乳酸和羟乙酸的聚合物和共聚物或其混合物。任选地，根据本专利技术的药物制剂包含抗氧化剂，优选乙酸维生素E。根据本专利技术的一个优选的实施方案，该药物制剂包含肉毒碱。优选微囊占本专利技术的药物制剂中总重量的1％到60％，掺入到所述微囊中的他汀类药物占微囊总重量1％重量到80％重量，优选1％重量到40％重量。优选地，在含有高浓度的PUFA的烷基酯的油中，PUFA的烷基酯的纯度超过60％。根据本专利技术一个优选的实施方案，该聚合物包括增塑剂型添加剂，优选这些增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸丁酯或其混合物。可以任选掺入其他聚合物的专业添加剂来改善或推进微囊化的过程，例如加入助流剂，优选滑石。所包含的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的比例优选是0.5到2。根据本专利技术一个优选的实施方案，通过软明胶胶囊将微囊的混悬液包封以用于口服。所述软明胶胶囊优选具有肠溶衣。可以按照文献所述的任意方法来进行微囊的制备。仅仅是描述而不是受其限制，可以把获得微囊的不同方法分类为下面的类型A)单凝聚法在适当的溶剂中制备聚合物和可能的聚合物添加剂的溶液。将所要包封的药物悬浮于所述的聚合物溶液中，加入聚合物的非溶剂以使聚合物沉积在药物晶体上。这些方法的例子可以参见专利文献例如ES2009346，EP 0 052 510，或EP 0 346 879。B)复合凝聚法该方法是基于具有相反电荷的两种胶体之间的相互作用，以产生不溶性的复合物，其沉积在所要包封的药物的颗粒上，形成将药物隔离开的膜。这些方法的例子可以参见专利文献例如GB 1393805。C)双乳化法取所要包封的药物溶解于水或一些其他辅佐剂(coadyuvant)的溶液中，在聚合物和添加剂的适当溶剂例如二氯甲烷的溶液中进行乳化。所得到的乳剂依次在水中或乳化剂例如聚乙烯醇的水溶液中乳化。当进行第二乳化作用时，通过蒸发或提取的方法除去溶解了聚合物和增塑剂的溶剂。通过过滤或蒸发直接得到产物微囊。这些方法的例子可以参见专利文献例如US 4,652,441。D)单乳化法取所要包封的药物、聚合物和添加剂一起溶解于适当的溶剂中。将该溶液在水或在乳化溶液例如聚乙烯醇中进行乳化，并通过蒸发或提取除去有机溶剂。通过过滤或干燥回收所得到的微囊。这些方法的例子可以参见专利文献例如US 5,445,832。E)蒸发溶剂法取所要包封的药物、聚合物和添加剂一起溶解于适当的溶剂中。蒸发该溶液，并将所得到的残留物微粒化至适当的大小。这些方法的例子可以参见专利文献例如GB 2,209,937。实施例实施例1通过复合凝聚法用明胶和羧甲基纤维素制备辛伐他汀的微囊溶液A制备明胶的1％水溶液，调节pH至等于或大于7。溶液B制备羧甲基纤维素钠的1％水溶液，调节pH至等于或大于7。取100mL的溶液A和100mL的溶液B混合，并加热至40℃。取1.2g的辛伐他汀粉末分散在该混合物中。当所有粉末都已分散并观测不到块状物时，加入乙酸调节pH至4.0。在40℃下保持搅拌1小时，然后冷却该溶液至10℃，将该温度再保持1小时本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物制剂，其特征在于其包含混悬液和微囊，其中该混悬液包含具有高浓度的多不饱和脂肪酸（ＰＵＦＡ）的烷基酯的油，该微囊包含至少一种聚合物和他汀类药物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P卡米纳蒂，A帕兰特，
申请(专利权)人：GP制药股份公司，迪菲安特制药有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]