ＨＣＶ蛋白酶抑制剂和其用途制造技术

本发明专利技术提供化合物、其医药上可接受的组合物和其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作HCV蛋白酶的抑制剂的化合物。本专利技术还提供包含本专利技术化合 物的医药上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗各种病症的方法。
技术介绍
据估计，全世界超过1. 7亿人感染丙型肝炎病毒(HCV)。据估计全球人类血清 阳性率为3%，所以HCV是大多数非甲型肝炎、非乙型肝炎病例的重要原因(阿尔伯蒂 (Alberti, Α.)等人，肝脏病学期刊(J. Hepatology) 31.，(增刊 1) 17-24，1999)。尽管在 一些患者中急性肝炎的症状消退，但至少85%的HCV感染变成慢性，且20%的感染者发生 肝硬化。在硬化诊断后四年时存活率小于50%。慢性HCV感染还与肝细胞癌的发生率增加 有关。HCV是正链RNA病毒，其基因组编码具有约3000个氨基酸的多蛋白。将此前体蛋 白处理成至少10种病毒结构和非结构蛋白C、El、E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和 NS5B(布拉特(Blight, K. J.)等人，抗病毒疗法(Antiviral Ther. )2，增刊 3 =71-81,1998)。 HCV非结构(NS)蛋白是通过多蛋白的蛋白水解切割而获得，且推测可提供病毒复制的基本 (-Hftl^nI^) (catalytic machinery)。NS3是约68Kda的蛋白质，且具有N末端丝氨酸蛋白酶结构域和C末端RNA依赖性 ATP酶结构域二者。已显示，NS4A蛋白质作为NS3的丝氨酸蛋白酶活性的辅因子。NS3起 蛋白水解酶的作用，其切割位点，释放HCV复制所需要的其它非结构蛋白，且是抗病毒化学 疗法的可行的治疗靶标。未得到HCV的疫苗，且已建立的干扰素治疗疗法仅在15-20%的患者中有效(维 兰德(Weiland，0.)，欧洲微生物学会联合会微生物学评论(FEMS Microbiol. Rev. )14 279-88，1994)，且具有明显的副作用((Walker, Μ. Α.)等人，DDT 4 :518_29，1999 ；莫拉 德普尔(Moradpour，D.)等人，欧洲胃肠病学与肝脏病学期刊(Eur. J. Gastroenterol. H印atol.)ll:1199-1202，1999)。尽管当前的标准护理(聚乙二醇化干扰素α与利巴韦 林(ribavirin)的组合)更有效且似乎可减轻患有HCV相关硬化的患者的肝细胞癌(洪 (Hung，C. H.)等人，病毒性肝炎期刊(J Viral Hepatitis) 13 (6) :409_414，2006)，但还已显 示此治疗引起诸如甲状腺功能障碍等副作用(黄(Huang，J. F.)等人，病毒性肝炎期刊(J Viral Hepatitis)13(6) :396_401，2006)。患有HCV感染的患者的预后较差和当前缺乏有效的被认可的治疗突出了对于新颖HCV NS3蛋白酶抑制剂的强烈需要。
技术实现思路
现已发现，本专利技术化合物和其医药上可接受的组合物可有效用作HCV蛋白酶的抑 制剂。所述化合物具有通式I 权利要求一种式I化合物，或其医药上可接受的盐，其中R1和R1’独立地为氢或任选经取代的C1 6脂肪族基团，或R1与R1’一起形成任选经取代的3 7元碳环；R2a是 OH或 NHSO2R2；R2是 N(R)2或选自以下的任选经取代的基团C3 7环烷基、桥接二环基团、6 10元芳基、具有1 4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5 10元杂芳基、或具有1 2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4 7元杂环基；各R独立地为氢、任选经取代的C1 6脂肪族基团，或同一氮原子上的两个R连同所述氮一起形成具有1 2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4 7元杂环；R3是弹头基团(warhead group)，或R3和R1连同其插入的原子一起形成任选经取代的饱和或不饱和的具有2 6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的12 18元环，其中由此形成的所述环包含弹头基团；或R3和由R1和R1’形成的环连同其插入的原子一起形成任选经取代的饱和或不饱和的具有2 6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的12 18元环，其中由此形成的所述环包含弹头基团；Rw是氢或选自以下的任选经取代的基团C1 6脂肪族基团、6 10元芳基、具有1 4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5 10元杂芳基、或具有1 2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4 7元杂环基或Rw与Rx一起形成任选经取代的具有0 2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C3 7元环，或Rw与Ry一起形成任选经取代的具有0 2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C3 7元环；Rx是 T Rz，其中T是共价键或C1 6二价烃链，其中T的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地由 O 、 S 、 N(R) 、 C(O) 、 C(O)O 、 OC(O) 、 N(R)C(O) 、 C(O)N(R) 、 S(O) 、 S(O)2 、 N(R)SO2 或 SO2N(R) 替换；且Rz是氢或选自以下的任选经取代的基团C1 6脂肪族基团、桥接二环基团、6 10元单环状或二环状芳基、具有1 4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5 10元单环状或二环状杂芳基、或具有1 2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4 7元杂环基；Rx’是氢，或Rx’和Rx连同其插入的原子一起形成任选经取代的具有0 2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的螺 稠合5 7元环；Ry是氢，或Rx与Ry一起形成任选经取代的具有0 2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的C7 7元环；R4是H、 NHC(O)R5、 NHC(O)OR6、天然或非天然氨基酸侧链基团；或R4和Rx连同其插入的原子一起形成任选经取代的饱和或不饱和的具有2 6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的16 22元环；各R5独立地为 N(R)2或选自以下的任选经取代的基团C1 6脂肪族基团、桥接二环基团、6 10元芳基、具有1 4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5 10元杂芳基、或具有1 2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4 7元杂环基；R6是选自以下的任选经取代的基团C1 6脂肪族基团、桥接二环基团、6 10元芳基、具有1 4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5 10元杂芳基、或具有1 2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4 7元杂环基；且R7是选自以下的任选经取代的基团C1 6脂肪族基团、桥接二环基团、6 10元芳基、具有1 4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5 10元杂芳基、或具有1 2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4 7元杂环基。FPA00001206113900011.tif,FPA00001206113900021.tif2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式ΙΙ-a或ΙΙ-b 或其医药上可接受的盐，其中R1和R1’独立地为氢或任选经取代的Cp6脂肪族基团，或R1与R1’ 一起形成任选经取 代的3-7元碳环；R2是-N(R)2或选自以下的任选经取代的基团C3_7环烷基、桥接二环基团、6-10元芳基、 具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、或具有1-2个独立地选自氮、 氧或硫的杂原子的4-7元杂环基；各R独立地为氢、任选经取代的Cp6脂肪族基团，或同一氮原子上的两个R连同所述氮 一起形成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物，＊＊＊Ⅰ或其医药上可接受的盐，其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１’］独立地为氢或任选经取代的Ｃ↓［１－６］脂肪族基团，或Ｒ↑［１］与Ｒ↑［１’］一起形成任选经取代的３－７元碳环；Ｒ↑［２ａ］是－ＯＨ或－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］；Ｒ↑［２］是－Ｎ（Ｒ）↓［２］或选自以下的任选经取代的基团：Ｃ↓［３－７］环烷基、桥接二环基团、６－１０元芳基、具有１－４个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的５－１０元杂芳基、或具有１－２个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的４－７元杂环基；各Ｒ独立地Ｒ↑［４］和Ｒ↑［ｘ］连同其插入的原子一起形成任选经取代的饱和或不饱和的具有２－６个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的１６－２２元环；各Ｒ↑［５］独立地为－Ｎ（Ｒ）↓［２］或选自以下的任选经取代的基团：Ｃ↓［１－６］脂肪族基团、桥接二环基团、６－１０元芳基、具有１－４个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的５－１０元杂芳基、或具有１－２个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的４－７元杂环基；Ｒ↑［６］是选自以下的任选经取代的基团：Ｃ↓［１－６］脂肪族基团、桥接二环基团、６－１０元芳基、具有１－４个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的５－１０元杂芳基、或具有１－２个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的４－７元杂环基；且Ｒ↑［７］是选自以下的任选经取代的基团：Ｃ↓［１－６］脂肪族基团、桥接二环基团、６－１０元芳基、具有１－４个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的５－１０元杂芳基、或具有１－２个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的４－７元杂环基。为氢、任选经取代的Ｃ↓［１－６］脂肪族基团，或：同一氮原子上的两个Ｒ连同所述氮一起形成具有１－２个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的４－７元杂环；Ｒ↑［３］是弹头基团（ｗａｒｈｅａｄ　ｇｒｏｕｐ），或：Ｒ↑［３］和Ｒ↑［１］连同其插入的原子一起形成任选经取代的饱和或不饱和的具有２－６个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的１２－１８元环，其中由此形成的所述环包含弹头基团；或Ｒ↑［３］和由Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１’］形成的环连同其插入的原子一起形成任选经取代的饱和或不饱和的具有２－６个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的１２－１８元环，其中由此形成的所述环包含弹头基团；Ｒ↑［ｗ］是氢或选自以下的任选经取代的基团：Ｃ↓［１－６］脂肪族基团、６－１０元芳基、具有１－４个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的５－１０元杂芳基、或具有１－２个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的４－７元杂环基：...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉塞尔彼得，尤斯温德辛格，阿瑟F克卢格，牛德强，乔立新，绍莫尔高希，
申请(专利权)人：阿维拉制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]