杂芳基化合物和其用途制造技术

本发明专利技术涉及杂芳基化合物和其用途，并提供化合物、其医药学上可接受的组合物和其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2010年12月29日，申请号为201080060197.8，专利技术名称为“杂芳基化合物和其用途”的申请的分案申请。相关申请案的交叉参考本申请案主张2009年12月29日申请的美国第12/648693号的优先权，所述美国第12/648693号是2009年6月26日申请的美国第12/492,180号的部分接续案，所述美国第12/492,180号主张2008年6月27日申请的美国临时申请案第61/076,450号、2009年1月29日申请的美国临时申请案第61/148,388号和2009年4月20日申请的美国临时申请案第61/170,874号的优先权，各案完整内容以引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及适用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本专利技术还提供包含本专利技术化合物的医药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗各种病症的方法。
技术介绍
近年来，对于与疾病相关的酶和其它生物分子的更深入了解极大促进了对新型治疗剂的研究。一类得到深入研究的重要的酶是蛋白激酶。蛋白激酶构成了一个负责控制细胞内的多种信号转导过程的结构上相关的酶的大家族。普遍认为，蛋白激酶是由某一共同的祖先基因保留其结构和催化功能进化而来。几乎所有的激酶都含有类似的250到300个氨基酸的催化域。激酶可根据其磷酸化的底物而归类到多个家族中(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。一般说来，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷到信号传导路径中所涉及的蛋白质受体的转移来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当可调节或调控目标蛋白质的生物功能的分子开/关的转换器。最终，这些磷酸化事件回应于多种细胞外和其它刺激物而被触发。所述刺激物的实例包括环境和化学应激信号(例如渗透压休克(osmotic shock)、热休克、紫外线照射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激物可能会影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调控有关的一种或一种以上细胞反应。许多疾病都与上文所述的由蛋白激酶介导的事件所触发的异常细胞反应有关。这些疾病包括(但不限于)自体免疫性疾病、发炎性疾病、骨骼疾病、代谢性疾病、神经和神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症和哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)和激素相关性疾病。因此，对于发现适用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂仍然存在需要。
技术实现思路
现已发现，本专利技术的化合物和其医药学上可接受的组合物可有效用作一种或一种以上蛋白激酶的抑制剂。所述化合物具有通式I-a和I-b：或其医药学上可接受的盐，其中环A、环B、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2和R1如本文中所定义。本专利技术化合物和其医药学上可接受的组合物适用于治疗与由蛋白激酶介导的事件所触发的异常细胞反应有关的多种疾病、病症或病状。所述疾病、病症或病状包括本文所述者。本专利技术提供的化合物也适用于对生物学和病理学现象中的激酶进行研究；研究由这些激酶介导的细胞内信号转导路径；和对新的激酶抑制剂进行比较评估。附图说明图1描绘在拉莫斯细胞(Ramos Cell)中化合物I-2对磷酸化磷脂酶cγ2(phospho-plc gamma2，p-plcγ2)的剂量反应抑制；以及在“洗脱(washout)”实验中化合物I-2的结果。图2描绘在拉莫斯细胞中化合物I-4对p-plcγ2的剂量反应抑制；以及在“洗脱”实验中化合物I-4的结果。图3描绘在拉莫斯细胞中化合物I-7对p-plcγ2的剂量反应抑制；以及在“洗脱”实验中化合物I-7的结果。图4描绘在拉莫斯细胞中化合物I-35对p-plcγ2的剂量反应抑制。图5描绘在拉莫斯细胞中化合物I-38对p-plcγ2的剂量反应抑制。图6描绘MS分析，其确定TEC激酶的Cys449经化合物I-2共价修饰。图7描绘MS分析，其确定TEC激酶的Cys449经化合物I-4共价修饰。图8描绘MS分析，其确定TEC激酶的Cys449经化合物I-7共价修饰。图9描绘在含有EGFR缺失突变体的HCC827细胞中进行的“洗脱”实验中化合物I-2的结果与在相同“洗脱”实验中化合物I-4和化合物I-7的结果的比较。图10描绘在含有野生型EGFR的A431细胞中进行的“洗脱”实验中化合物I-7的结果与EGF对照组的结果的比较。图11描绘MS分析，其确定JAK-3激酶的Cys909经化合物I-7共价修饰。图12描绘在经IL-2刺激的CTLL-2细胞中化合物I-2对P-Stat5的剂量反应抑制；以及在经IL-2刺激的CTLL-2细胞中化合物I-2对P-JAK-3的剂量反应抑制。图13描绘在经IL-2刺激的CTLL-2细胞中化合物I-4对P-Stat5的剂量反应抑制；以及在经IL-2刺激的CTLL-2细胞中化合物I-4对P-JAK-3的剂量反应抑制。图14描绘在经IL-2刺激的CTLL-2细胞中化合物I-7对P-Stat5的剂量反应抑制。图15描绘MS分析，其确定BTK经化合物I-7共价修饰。图16描绘蛋白免疫印迹(Western blot)，其显示在用不同量的I-7处理后可供探针化合物I-215利用的BTK蛋白。图17描绘图16中的蛋白免疫印迹结果的定量。图18描绘利用化合物I-7和探针化合物I-215进行的洗脱实验的蛋白免疫印迹。图19描绘图18中的蛋白免疫印迹结果的定量。图20描绘BTK的氨基酸序列(SEQ ID 1)。图21描绘TEC的氨基酸序列(SEQ ID 2)。图22描绘ITK的氨基酸序列(SEQ ID 3)。图23描绘BMX的氨基酸序列(SEQ ID 4)。图24描绘TXK的氨基酸序列(SEQ ID 5)。图25描绘JAK3的氨基酸序列(SEQ ID 6)。具体实施方式1.本专利技术化合物的一般描述在某些实施例中，本专利技术提供式I-a或I-b的化合物：或其医药学上可接受的盐，其中：环A是任选经取代的选自以下的基团：苯基；3元到7元饱和或部分不饱和碳环；8元到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元单环杂芳基环；具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环；具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7元到10元双环饱和或部分不饱和杂环；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8元到10元双环杂芳基环；环B是任选经取代的选自以下的基团：苯基；3元到7元饱和或部分不饱和碳环；8元到10元双环饱和、部分不饱和或芳基环；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元单环杂芳基环；具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环；具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7元到10元双环饱和或部分不饱和杂环；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8元到10元双环杂芳基环；R1是弹头基团(warhead group)；Ry是氢、卤素、-CN、-CF3、C1-4脂肪族基、C1-4卤代脂肪族基、-OR、-C(O)R或-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I‑b化合物在制备用于治疗BTK介导的病症的药物中的用途，其中所述BTK介导的病症选自结肠直肠癌或胰腺癌，且所述式I‑b化合物具有如下结构：或其医药学上可接受的盐，其中：环A是苯基；环B是苯基；R1是弹头基团，其中R1在一位置处连接环A，所述位置不是相邻于连接W1的原子的原子；Ry是卤素、‑CN、‑CF3、C1‑4脂肪族基、C1‑4卤代脂肪族基、‑OR、‑C(O)R或‑C(O)N(R)2；各R基团独立地为氢或任选经取代的选自以下的基团：C1‑6脂肪族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元到7元杂环、或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元单环杂芳基环；W1和W2各为‑NR2‑；R2是氢、任选经取代的C1‑6脂肪族基或–C(O)R；m和p独立地为0到4；且Rx在各情况下独立地选自‑R、‑OR、‑O(CH2)qOR或卤素，其中q为1到4；以及Rv在各情况下独立地选自‑R、卤素、‑OR、‑O(CH2)qOR、–CN、–NO2、‑SO2R、‑SO2N(R)2、‑SOR、‑C(O)R、‑CO2R、–C(O)N(R)2、‑NRC(O)R、‑NRC(O)N(R)2、‑NRSO2R或‑N(R)2，其中q为1到4。...

【技术特征摘要】
2009.12.29 US 12/648,6931.一种式I-b化合物在制备用于治疗BTK介导的病症的药物中的用途，其中所述BTK介导的病症选自结肠直肠癌或胰腺癌，且所述式I-b化合物具有如下结构：或其医药学上可接受的盐，其中：环A是苯基；环B是苯基；R1是弹头基团，其中R1在一位置处连接环A，所述位置不是相邻于连接W1的原子的原子；Ry是卤素、-CN、-CF3、C1-4脂肪族基、C1-4卤代脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；各R基团独立地为氢或任选经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元到7元杂环、或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元单环杂芳基环；W1和W2各为-NR2-；R2是氢、任选经取代的C1-6脂肪族基或–C(O)R；m和p独立地为0到4；且Rx在各情况下独立地选自-R、-OR、-O(CH2)qOR或卤素，其中q为1到4；以及Rv在各情况下独立地选自-R、卤素、-OR、-O(CH2)qOR、–CN、–NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、–C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2，其中q为1到4。2.根据权利要求1所述的用途，其中Ry是氟、溴或碘。3.根据权利要求1所述的用途，其中Ry是-CN、-CF3、C1-4脂肪族基、C1-4卤代脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2。4.一种式I-b化合物在制备用于治疗BTK介导的病症的药物中的用途，其中所述BTK介导的病症选自结肠直肠癌或胰腺癌，且所述式I-b化合物具有如下结构：或其医药学上可接受的盐，其中：环A是苯基；环B是任选经取代的选自以下的基团：3元到7元饱和或部分不饱和碳环；8元到10元双环饱和或部分不饱和芳基环；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元单环杂芳基环；具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环；具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7元到10元双环饱和或部分不饱和杂环；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8元到10元双环杂芳基环；R1是弹头基团，其中R1在一位置处连接环A，所述位置不是相邻于连接W1的原子的原子；Ry是卤素、-CN、-CF3、C1-4脂肪族基、C1-4卤代脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；各R基团独立地为氢或任选经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元到7元杂环、或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元单环杂芳基环；W1和W2各为-NR2-；R2是氢、任选经取代的C1-6脂肪族基或–C(O)R；m和p独立地为0到4；且Rx在各情况下独立地选自-R、-OR、-O(CH2)qOR或卤素，其中q为1到4；以及Rv在各情况下独立地选自-R、卤素、-OR、-O(CH2)qOR、–CN、–NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、–C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2，其中q为1到4。5.一种式I-b化合物在制备用于治疗BTK介导的病症的药物中的用途，其中所述BTK介导的病症选自结肠直肠癌或胰腺癌，且所述式I-b化合物具有如下结构：或其医药学上可接受的盐，其中：环A是任选经取代的选自以下的基团：3元到7元饱和或部分不饱和碳环；8元到10元双环饱和或部分不饱和芳基环；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元单环杂芳基环；具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环；具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7元到10元双环饱和或部分不饱和杂环；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8元到10元双环杂芳基环；环B是苯基；R1是弹头基团，其中R1在一位置处连接环A，所述位置不是相邻于连接W1的原子的原子；Ry是卤素、-CN、-CF3、C1-4脂肪族基、C1-4卤代脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；各R基团独立地为氢或任选经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元到7元杂环、或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元单环杂芳基环；W1和W2各为-NR2-；R2是氢、任选经取代的C1-6脂肪族基或–C(O)R；m和p独立地为0到4；且Rx在各情况下独立地选自-R、-OR、-O(CH2)qOR或卤素，其中q为1到4；以及Rv在各情况下独立地选自-R、卤素、-OR、-O(CH2)qOR、–CN、–NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、–C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2，其中q为1到4。6.一种式I-b化合物在制备用于治疗BTK介导的病症的药物中的用途，其中所述BTK介导的病症选自结肠直肠癌或胰腺癌，且所述式I-b化合物具有如下结构：或其医药学上可接受的盐，其中：环A是任选经取代的选自以下的基团：3元到7元饱和或部分不饱和碳环；8元到10元双环饱和或部分不饱和芳基环；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元单环...

【专利技术属性】
技术研发人员：尤斯温德·辛格，拉塞尔·彼得，里奇兰德·韦恩·特斯特，阿瑟·F·克卢格，霍尔木兹·马兹迪亚斯尼，威廉姆·弗雷德里克·韦斯特林三世，牛德强，乔立新，
申请(专利权)人：阿维拉制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US