杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、其酯以及他们的立体异构体，其中Y、W、Q、m、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7′、R8、R8′如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物作为酪氨酸激酶抑制剂用于制备预防和/或治疗EGFR突变引发的癌症疾病及EGFR T790M突变引起的耐药性疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
1、
本专利技术属于医药
，具体涉及嘧啶杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体，这些化合物的制备方法、药物制剂及药物组合物，以及这些化合物作为酪氨酸激酶抑制剂用于制备预防和/或治疗EGFR突变引发的癌症疾病及EGFR T790M突变引起的耐药性疾病的药物中的应用。2、
技术介绍
癌症，又称恶性肿瘤，已严重威胁着人类的健康和生命。2004年，全球有740万人死于癌症。2008年，中国进行了第三次全国死因情况调查，表明中国癌症死亡率在过去30年间增长了八成左右，每年死于癌症的人接近200万，形势非常严峻。肺癌是临床常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均列恶性肿瘤之首。从组织病理学角度，肺癌分为两种类型：小细胞肺癌(small cell lung cancer SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。NSCLC包括鳞癌、腺癌、大细胞癌等SCLC以外的肺癌，占肺癌总数的80-85％。70％的NSCLC在确诊时已属于晚期，很难通过手术或放疗进行根治性治疗。另外，超过50％的早期患者尽管经过手术、放疗以及辅助化疗等积极治疗后仍出现局部复发或远处转移。因而以化疗为主的全身治疗在NSCLC的治疗中具有重要意义。近年来，随着对肿瘤细胞信号传导途径的深入研究，以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)为靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)分子靶向药物在NSCLC的治疗中取得了较好的成果。EGFR是一种跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶(ERBB)家族，其家族有四种亚型：EGFR(ERBB1或HER-1)、HER-2(ERBB2)、HER-3(ERBB3)和HER-4(ERBB4)，在肿瘤的转化和增长中发挥着主要作用。FDA已先后快速批准两个可逆单靶点小分子EGFR TKI，即吉非替尼(efitinib，Iressa)和厄洛替尼(Erlotinib，Tarcewa)，用于治疗一线治疗失败的晚期NSCLC。2013年，FDA又批准了第一个不可逆多靶点的EGFR TKI，阿法替尼，更好的治疗NSCLC。已上市的EGFR TKI仅对EGFR突变型的NSCLC人群治疗敏感，该突变超过90％为外显子19的缺失和外显子21的L858R突变，常见于亚洲、不吸烟、女性患者。患者在应用EGFRTKI初期，疗效较明显，无疾病进展期(progression-free survival,PFS)延长，客观反映率(objective response rate,ORR)提高，生活质量得到极大改善，但大部分患者在平均治疗10个月后会出现对此类药物的耐药。另外，因为已有EGFR TKI同时作用于野生型EGFR，会产生皮疹、腹泻 等副作用，制约其临床，研发选择性更强并可以抗耐药的EGFR TKI，更好的治疗NSCLC。在出现耐药的患者中，50％包含由外显子20编码的T790M突变，其它突变(如D761Y，L747S，T845A)只占不到5％；另外还有20％包含MET肿瘤基因扩增导致的耐药，其中一半也存在着T790M突变。说明T790M突变是EGFR TKI产生耐药的主要原因。T790M突变是EGFR790位上的苏氨酸被甲硫氨酸所取代，其引起耐药的机制还不完全清楚。可能的机制为，甲硫氨酸比苏氨酸空间占位大，形成空间位阻，改变了EGFR激酶区ATP的亲和性，导致EGFR-TKI类小分子药物不能有效阻断EGFR活化信号，从而失去对肿瘤细胞杀伤作用，产生耐药。迄今为止，仍没有针对T790M突变的EGFR TKI药物上市。WO2012061299A1(公开日2012.05.10)公开了由Avila Therapeutics公司开发的处于临床实验Ⅱ期的药物CO-1686，针对T790M突变，治疗发生EGFR TKI耐药的NSCLC，并可以选择性地抑制突变型EGFR，具有较高的安全性。这一技术已在临床上得到了一定的验证。CO-1686具体结构如下：因此，开发不同结构的针对T790M突变的EGFR TKI，使其具有更高的选择性、更强的药理活性、更高的安全性或更好的理化性质，对于治疗NSCLC具有非常重要的意义，且市场巨大。3、
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种嘧啶杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂，用于制备预防和/或治疗EGFR突变引发的癌症疾病及EGFR T790M突变引起的耐药性疾病的药物中的应用。本专利技术的技术方案如下：方案1.下述式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及他们的立体异构体，其中，Y选自C或N；W、Q分别独立地选自C(R7R7′)、NR8′、O、S、S(O)或S(O)2；m选自0-5的整数；L选自不存在、O、NR8′、S、S(O)或S(O)2；R3选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基、3-14元环状基团、3-14元环状基团-C1-6烷基、3-14元环状基团-O-、3-14元环状基团-NH-或3-14元环状基团-S-；R4选自氢原子，任选被取代基取代的C1-6烷基、3-10元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基或3-14元环状基团；R1、R2、R5、R6、R7、R7′、R8、R8′分别独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基、3-14元环状基团或3-14元环状基团-C1-6烷基。方案2.上述方案1中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及他们的立体异构体，其中，Y选自C或N；X、V分别独立地选自C、N或O；W、Q分别独立地选自C(R7R7′)、NR8′、O或S；m选自0-4的整数；L选自不存在、O或NR8′；R3选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基、3-10元环状基团、3-10元环状基团-C1-6烷基、3-10元环状基团-O-、3-10元环状基团-NH-或3-10元环状基团-S-；R4选自氢原子，任选被取代基取代的C1-6烷基、3-8元杂环基或5-8元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基或3-10元杂环基；R1、R2、R5、R6本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：其中，Y选自C或N；W、Q分别独立地选自C(R7R7′)、NR8′、O、S、S(O)或S(O)2；m选自0‑5的整数；L选自不存在、O、NR8′、S、S(O)或S(O)2；R3选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基羰基氧基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基磺酰氨基、C1‑6烷基氨基磺酰氨基、C1‑6烷基酰氨基、3‑14元环状基团、3‑14元环状基团‑C1‑6烷基、3‑14元环状基团‑O‑、3‑14元环状基团‑NH‑或3‑14元环状基团‑S‑；R4选自氢原子，任选被取代基取代的C1‑6烷基、3‑10元杂环基、6‑8元芳基或5‑8元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、硝基、C1‑6烷基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基酰氨基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基磺酰氨基或3‑14元环状基团；R1、R2、R5、R6、R7、R7′、R8、R8′分别独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、二C1‑6烷基氨基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基羰基氧基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基磺酰氨基、C1‑6烷基酰氨基、3‑14元环状基团或3‑14元环状基团‑C1‑6烷基。...

【技术特征摘要】
2015.02.13 CN 20151007928801.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：其中，Y选自C或N；W、Q分别独立地选自C(R7R7′)、NR8′、O、S、S(O)或S(O)2；m选自0-5的整数；L选自不存在、O、NR8′、S、S(O)或S(O)2；R3选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基、3-14元环状基团、3-14元环状基团-C1-6烷基、3-14元环状基团-O-、3-14元环状基团-NH-或3-14元环状基团-S-；R4选自氢原子，任选被取代基取代的C1-6烷基、3-10元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基或3-14元环状基团；R1、R2、R5、R6、R7、R7′、R8、R8′分别独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基、3-14元环状基团或3-14元环状基团-C1-6烷基。2.权利要求1中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：其中，Y选自C或N；W、Q分别独立地选自C(R7R7′)、NR8′、O或S；m选自0-4的整数；L选自不存在、O或NR8′；R3选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基、3-10元环状基团、3-10元环状基团-C1-6烷基、3-10元环状基团-O-、3-10元环状基团-NH-或3-10元环状基团-S-；R4选自氢原子，任选被取代基取代的C1-6烷基、3-8元杂环基或5-8元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基或3-8元杂环基；R1、R2、R5、R6、R7、R7′、R8、R8′分别独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基、3-8元杂环基或3-8元杂环基-C1-6烷基。3.权利要求2中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：其中，Y选自C或N；W、Q分别独立地选自NH或O；m选自2或3；L选自不存在；R3选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37