作为LRRK2调节剂的氨基嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为LRRK2调节剂的氨基嘧啶衍生物。本发明专利技术公开了式I的化合物或其药用盐，其中m，n，X，R1，R2，R3，R5，R6和R7如本文中所定义。还公开了制备所述化合物的方法和利用所述化合物来治疗与LRRK2受体相关的疾病如帕金森病。

【技术实现步骤摘要】
本申请是PCT国际申请日为2011年6月1日，PCT国际申请号为PCT/EP2011/059009、中国国家申请号为201180027409.7、专利技术名称为《作为LRRK2调节剂的氨基嘧啶衍生物》的申请的分案申请。
本专利技术涉及调节LRRK2的功能并且可用于治疗LRRK2介导的疾病和病症如帕金森病的化合物。
技术介绍
神经变性疾病如帕金森病、Lewy体痴呆和亨廷顿病影响数百万个体。帕金森病是一种慢性、进展性运动系统障碍，大约每1000个人中有一个遭受该病的痛苦，其中遗传性帕金森病占所有患者的5-10％。帕金森病由中脑多巴胺神经元的进展性损失引起，使得患者具有受损的引导和控制他们的行动的能力。原发性帕金森病症状是发抖、僵硬、运动迟钝和受损的平衡力。许多帕金森病患者还经历其他症状如情绪变化、记忆丧失、口齿问题和睡眠障碍。编码富亮氨酸重复激酶2蛋白(LRRK2)的基因已被鉴别出与遗传性帕金森病相关(Paisan-Ruiz等，Neuron，Vol.44(4)，2004，pp 595-600；Zimprich等，Neuron，Vol.44(4)，2004，601-607)。体外研究表明，相比于野生型，帕金森病相关的突变导致增高的LRRK2激酶活性以及降低的GTP水解速率(Guo等，Experimental Cell Research，Vol.313(16)，2007，pp.3658-3670)。抗-LRRK2抗体已被用来标记与帕金森病相关的脑干Lewy体和与Lewis体痴呆相关的皮质抗体，表明LRRK2可以在Lewie体形成和与这些疾病相关的发病机制中起重要作用(Zhou等，Molecular Degeneration，2006，1：17doi：10.1186/1750-1326-1-17)。LRRK2还已被鉴别为潜在地与升高的对克罗恩氏病的易感性和对麻风病的易感性相关的基因(Zhang等，New England J.Med.Vol.361(2009)pp.2609-2618)。LRRK2也与以下相关：轻度认知受损向阿尔茨海默病转变(WO2007/149789)；L-多巴诱发的运动障碍(Hurley等，Eur.J.Neurosci.，Vol.26，2007，pp.171-177)；与神经元前体分化相关的CNS障碍(Milosevic等，Neurodegen.，Vol.4，2009，p.25)；癌症如肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌和肺癌以及急性髓性白血病(WO2011/038572)；乳突状肾癌和甲状腺癌(Looyenga等，www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108)；多发性骨髓瘤(Chapman等，Nature Vol.471，2011，pp.467-472)；肌萎缩侧索硬化(Shtilbans等，Amyotrophic Lateral Sclerosis″Early Online 2011，pp.1-7)；类风湿性关节炎(Nakamura等，DNA Res.Vol.13(4)，2006，pp.169-183)；以及脊椎强直(ankylosingspondylytis)(Danoy等，PLoS Genetics，Vol.6(12)，2010，e1001195，pp.1-5)。因此，有效调节LRRK2活性的化合物和组合物可以提供对于以下疾病的治疗：神经变性疾病如帕金森病和Lewie体痴呆，CNS障碍如阿尔茨海默病和L-多巴诱发的运动障碍，癌症如肾癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳突癌和肺癌、急性髓性白血病和多发性骨髓瘤，以及炎性疾病如麻风病、克劳恩氏病、肌萎缩侧索硬化、类风湿性关节炎和脊椎强直。特别地，需要具有LRRK2亲和力的化合物，该化合物相对于其他激酶如JAK2对于LRRK2是选择性的，并且其可以提供用于治疗神经变性疾病如帕金森病的有效药物。
技术实现思路
本专利技术提供式I的化合物：或其药用盐，其中：m为0至3；X是：-NRa-；-O-；或-S(O)r-，其中r为0至2并且Ra是氢或C1-6烷基；R1是：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C2-6烯基；氨基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；或者R1和Ra连同它们连接的原子一起可以形成三至六元环，该环可以任选地包括另外的选自O、N和S的杂原子，并且其被氧代基、卤素或或C1-6烷基取代；R2是：卤素；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；乙酰基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；R3是：-OR4；卤素；氰基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；R4是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基或卤素取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基或卤素取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；R5是：氢；或C1-6烷基；n是0或1；R6是：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；杂环基；或杂环基-C1-6烷基；其中所述C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，杂环基和杂环基-C1-6烷基各自可以任选地被一个、两个、三个或四个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环；或者R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成三至七元环，该环任选地包括另外的选自O、N和S(O)n的杂原子，并且其任选被一个、两个、三个或四个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素，腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环；并且R7是：卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；或卤代本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物：或其药用盐，其中：m为0至3；X是：‑NRa‑；‑O‑；或‑S(O)r‑，其中r为0至2并且Ra是氢或C1‑6烷基；R1是：C1‑6烷基；C2‑6烯基；C2‑6炔基；卤代‑C1‑6烷基；C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基；羟基‑C2‑6烯基；氨基‑C1‑6烷基；C1‑6烷基磺酰基‑C1‑6烷基；任选被C1‑6烷基取代的C3‑6环烷基；C3‑6环烷基‑C1‑6烷基，其中该C3‑6环烷基部分任选被C1‑6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基‑C1‑6烷基；四氢吡喃基；四氢吡喃基‑C1‑6烷基，氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷‑C1‑6烷基；或者R1和Ra连同它们连接的原子一起可以形成三至六元环，该环可以任选地包括另外的选自O、N和S的杂原子，并且其被氧代基、卤素或或C1‑6烷基取代；R2是：卤素；C1‑6烷氧基；氰基；C2‑6炔基；C2‑6烯基；卤代‑C1‑6烷基；卤代‑C1‑6烷氧基；C3‑6环烷基，其中该C3‑6环烷基部分任选被C1‑6烷基取代；C3‑6环烷基‑C1‑6烷基，其中该C3‑6环烷基部分任选被C1‑6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基‑C1‑6烷基；乙酰基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷‑C1‑6烷基；R3是：‑OR4；卤素；氰基；C1‑6烷基；卤代‑C1‑6烷基；任选被C1‑6烷基取代的C3‑6环烷基；C3‑6环烷基‑C1‑6烷基，其中该C3‑6环烷基部分任选被C1‑6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基‑C1‑6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷‑C1‑6烷基；R4是：氢，C1‑6烷基；卤代‑C1‑6烷基；C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基；任选被C1‑6烷基或卤素取代的C3‑6环烷基；C3‑6环烷基‑C1‑6烷基，其中该C3‑6环烷基部分任选被C1‑6烷基或卤素取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基‑C1‑6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷‑C1‑6烷基；R5是：氢；或C1‑6烷基；n是0或1；R6是：氢；C1‑6烷基；C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基；羟基‑C1‑6烷基；氨基‑C1‑6烷基；C3‑6环烷基；C3‑6环烷基‑C1‑6烷基；杂环基；或杂环基‑C1‑6烷基；其中所述C3‑6环烷基，C3‑6环烷基‑C1‑6烷基，杂环基和杂环基‑C1‑6烷基各自可以任选地被一个、两个、三个或四个独立选自下列各项的基团取代：C1‑6烷基；卤代‑C1‑6烷基；C1‑6烷氧基；卤代‑C1‑6烷氧基；羟基；羟基‑C1‑6烷基；卤素；腈；C1‑6烷基‑羰基；C1‑6烷基‑磺酰基；C3‑6环烷基；C3‑6环烷基‑C1‑6烷基；C3‑6环烷基‑羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环；或者R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成三至七元环，该环任选地包括另外的选自O、N和S(O)n的杂原子，并且其任选被一个、两个、三个或四个独立选自下列各项的基团取代：C1‑6烷基；卤代‑C1‑6烷基；C1‑6烷氧基；卤代‑C1‑6烷氧基；羟基；羟基‑C1‑6烷基；卤素，腈；C1‑6烷基‑羰基；C1‑6烷基‑磺酰基；C3‑6环烷基；C3‑6环烷基‑C1‑6烷基；C3‑6环烷基‑羰基；氨基；C1‑6烷基‑杂环基，C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环；并且R7是：卤素；C1‑6烷基；C1‑6烷氧基；卤代‑C1‑6烷基；或卤代‑C1‑6烷氧基。...

【技术特征摘要】
2010.06.04 US 61/351,530;2011.05.04 US 61/482,4551.式I的化合物：或其药用盐，其中：m为0至3；X是：-NRa-；-O-；或-S(O)r-，其中r为0至2并且Ra是氢或C1-6烷基；R1是：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C2-6烯基；氨基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；四氢吡喃基；四氢吡喃基-C1-6烷基，氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；或者R1和Ra连同它们连接的原子一起可以形成三至六元环，该环可以任选地包括另外的选自O、N和S的杂原子，并且其被氧代基、卤素或或C1-6烷基取代；R2是：卤素；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；乙酰基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；R3是：-OR4；卤素；氰基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；R4是：氢，C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基或卤素取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基或卤素取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；R5是：氢；或C1-6烷基；n是0或1；R6是：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；杂环基；或杂环基-C1-6烷基；其中所述C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，杂环基和杂环基-C1-6烷基各自可以任选地被一个、两个、三个或四个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环；或者R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成三至七元环，该环任选地包括另外的选自O、N和S(O)n的杂原子，并且其任选被一个、两个、三个或四个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素，腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；C1-6烷基-杂环基，C1-6烷氧基-C1-6烷基或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环；并且R7是：卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；或卤代-C1-6烷氧基。2.根据权利要求2的式I的化合物：或其药用盐，其中：m为0至3；X是：-NRa-；-O-；或-S(O)n-，其中n为0至2并且Ra是氢或C1-6烷基；R1是：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C2-6烯基；氨基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；或者R1和Ra连同它们连接的原子一起可以形成三至六元环，该环可以任选地包括另外的选自O、N和S的杂原子，并且其被氧代基、卤素或或C1-6烷基取代；R2是：卤素；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；乙酰基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；R3是：-OR4；卤素；氰基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；R4是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基或卤素取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基或卤素取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；R5是：氢；或C1-6烷基；n是0或1；R6是；氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；氨基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；杂环基；或杂环基-C1-6烷基；其中所述C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，杂环基和杂环基-C1-6烷基各自可以任选地被一个、两个、三个或四个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素；腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环；或者R5和R6连同它们连接的氮原子一起形成三至七元环，该环任选地包括另外的选自O、N和S(O)n的杂原子，并且其任选被一个、两个、三个或四个独立选自下列各项的基团取代：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷氧基；羟基；羟基-C1-6烷基；卤素，腈；C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C3-6环烷基-羰基；氨基；或杂环基；或者这些基团中的两个连同它们连接的原子一起可以形成五元或六元环；并且R7是：卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；或卤代-C1-6烷氧基。3.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其中所述化合物为式II的化合物：或其药用盐，其中：m为0至3；X是：-NRa-；-O-；或-S(O)n-，其中n为0至2并且Ra是氢或C1-6烷基；R1是：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C2-6烯基；氨基-C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；R2是：卤素；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；R3是：-OR4；卤素；氰基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；R4是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基，其中该C3-6环烷基部分任选被C1-6烷基取代；四氢呋喃基；四氢呋喃基-C1-6烷基；氧杂环丁烷基；或氧杂环丁烷-C1-6烷基；R5是：氢；或C1-6烷基；R6是：氢；C1-6烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：查尔斯·贝克格伦，丹尼尔·乔恩·伯狄克，马克·钱伯斯，布赖恩·K·尚，陈慧芬，安东尼·埃斯特拉德，简纳·L·格茨纳，丹尼尔·肖尔，扎卡里·凯文·斯威尼，王淑梅，赵桂玲，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH