神经变性疾病治疗药制造技术

一种预防和／或治疗阿尔兹海默症等神经性疾病的医药，其特征为含有选自通式（Ⅰ）所示化合物和其药理学上容许的盐，以及其水合物和其溶剂合物所构成组中选出的物质为有效成分：（式中，Ａ表示氢原子或乙酰基，Ｅ表示２，５－二取代或３，５－二取代苯基，或可具有取代基的单环状或稠合多环状杂芳基（但是不包括该杂芳基为①式（Ⅰ）中的－ＣＯＮＨ－基上直接结合的环为苯环的稠合多环状杂芳基，②无取代的噻唑－２－基，以及③无取代的苯并噻唑－２－基的情形），环Ｚ是式－Ｏ－Ａ（式中，Ａ和上述定义相同）和式－ＣＯＮＨ－Ｅ（式中，Ｅ和上述定义相同）所示基之外，尚可具有取代基的芳烃基，或式－Ｏ－Ａ（式中，Ａ和上述定义相同）和式－ＣＯＮＨ－Ｅ（式中，Ｅ和上述定义相同）所示基之外，尚可具有取代基的杂芳烃基）。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及阿尔兹海默症或癫痫等神经变性疾病的预防和/或治疗的医药。
技术介绍
阿尔兹海默症为包括老年痴呆症的神经变性疾病，该患者的脑的特征性病理变化为，由于神经细胞的脱落导致的脑萎缩、神经细胞内蓄积了纤维状物质的神经原纤维变化、大脑皮质的广范部分存在被称为老年斑的斑状蓄积物。现在，由蓄积在老年斑的蛋白质为Aβ(β-淀粉样蛋白)，有人认为Aβ因某种原因而蓄积是阿尔兹海默症的原因(淀粉样蛋白假说)。即，推测脑内的Aβ浓度增大而凝集沈淀从而形成老年斑，凝集的Aβ对神经细胞产生作用引起神经细胞死亡与神经原纤维变化。实际上已有报告说Aβ对神经细胞会引起细胞凋亡现象(「The Journal ofNeurosciencethe official journal of the society forneuroscience」，(美国)，2001年，第21卷，第1号，RC118)。因此，防止因Aβ蓄积所引起的神经细胞死及神经原纤维变化，可以期待成为治疗阿尔兹海默症的有效手段。阿尔兹海默症患者的脑内，COX(环氧化酶)及Aβ前驱蛋白的启动子区域的活性上升，该上升被认为是NF-κB(Nuclear Factor-κB)的活化所引起。当脑内的COX上升引起炎症，推测Aβ前体蛋白的启动子区域的活性上升使Aβ表达增殖，引起细胞死亡。另外，因考虑到NF-κB与神经细胞的可塑性有深切关系，所以认为NF-κB与阿尔兹海默症的发病有深切关系，还研究了抗炎药剂及具有NF-κB抑制作用的药剂对阿尔兹海默症的治疗(「Journal of Pain and SymptomManagement」，(美国)，2002年，第23卷，第4号(增刊)p.S35-40；、「Neuroreport」，(英国)，2001年，第12卷，第7号，p.1449-1452；「TheJournal of Clinical Investigation」，(美国)，2001年，第107卷，第2号，p.135-142)。然而，Aβ作用于神经细胞时，除NF-κB以外，AP-1(活性蛋白质-1)也被活化(「The Journal of Neurosciencethe official journalof the society for neuroscience」，(美国)，2001年，第21卷，第1号，RC118)，而且由最近的研究推测出AP-1活化会引起细胞凋亡，NF-κB活化会保护细胞而抑制细胞死亡，所以NF-κB的选择性活化抑制会促进细胞凋亡，而可能导致阿尔兹海默病症状的恶化(「The Journalof Clinical investigation」，(美国)，2001年，第107卷，第3号，p.247-254；「Cell and Tissue Research」，(德国)，2000年，第301卷，第1号，p.173-187；「The Journal of Biological Chemistry」，(美国)，2000年，第275卷，第20号，p.15114-15121)。因此，考虑到为了防止Aβ的蓄积或因Aβ所引起的神经细胞死亡及神经原纤维变化，不仅对NF-κB，对AP-1的活化也必须同时被抑制。据报道实际上若抑制AP-1活化时，可抑制因紫外线照射或氧化刺激所引起的细胞凋亡(「TheJournal of Biological Chemistry」，(美国)，2001年，第276卷，第16号，p.12697-12701；「Molecular and Cellular Biology」，(美国)，2001年，第21卷，第9号，p.3012-3024)，期待AP-1的活化抑制也可有效地抑制因Aβ所引起的神经细胞凋亡。与阿尔兹海默症相同，与脑相关的疾病癫痫，推测为作用于脑内兴奋性的谷氨酸与作用于抑制性的γ-氨基丁酸间的平衡因崩溃而使大脑异常兴奋所引起。据认为此时AP-1在海马体或大脑皮质上被活化(「药学杂志Journal of The Pharmaceutical Society of Japan」，1999年，第119卷，第7号，p.510-518)，另外，若将谷氨酸受体的激动剂海人酸投予大鼠或小鼠，NF-κB也于海马体被活化(「Neurosciece」，(美国)，1999年，第94卷，第1号，第83页至第91页)，故推测NF-κB及AP-1的抑制剂对癫痫的发作的预防和/或治疗有效。在美国专利第4358443号公报中公开了N-苯基水杨酰胺衍生物可供植物生长抑制剂，而欧洲专利第0221211号公报、日本专利特开昭62-99329号公报，以及美国专利第6117859号公报等公开其做为抗炎症药。另外，国际公开第99/65499号小册，国际公开第02/49632号小册以及国际公开第02/076918号小册中记载做为NF-κB抑制剂的用途。另外，国际公开第99/65499号小册，国际公开第02/49632号小册也指出了N-苯基水杨酰胺衍生物可作为阿尔兹海默症的药物，然而没有记载表示N-苯基水杨酰胺衍生物对阿尔兹海默症的预防或治疗有效的任何直接数据，也没有对AP-1(活性蛋白-1)活化抑制作用的记载。另外，国际公开第02/051397号小册子中公开了N-苯基水杨酰胺衍生物做为细胞因子产生抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的课题为提供阿尔兹海默症或癫痫的预防和/或治疗的医药。本专利技术人等对于各种N-芳基水杨酰胺衍生物及其类似物羟基芳基衍生物，以报告分析(reporter assay)法进行TNF-α刺激下的NF-κB活化抑制作用及TNF-α刺激下的AP-1活化抑制作用的研究，其结果发现本专利技术的化合物不仅具有NF-κB抑制作用还具有AP-1活化抑制活性。以该知识为基础，本专利技术人等对上述化合物确认了对阿尔兹海默症及癫痫病态模型动物的有效性，从而完成本专利技术。即，本专利技术提供下列专利技术(1)本专利技术提供含有由下列通式(I)所示化合物和其药理学上容许的盐，以及其水和物和其溶剂合物所构成组中选择的物质为有效成分的阿尔兹海默症的预防和/或治疗用的医药通式(I) (式中，A表示氢原子或乙酰基， E表示2，5-二取代或3，5-二取代基苯基，或可具有取代基的单环状或稠合多环状杂芳基(但是不包括该杂芳基为下列情形①直接结合在式(I)中的-CONH-基上的环为苯环的稠合多环状杂芳基，②无取代的噻唑-2-基基，以及③无取代的苯并噻唑-2-基基)，环Z为除式-O-A(式中，A所示定义和上述相同)和式-CONH-E所示基(式中，E所示定义和上述相同)之外，尚可具有取代基的芳烃基，或除式-O-A(式中，A所示定义和上述相同)和式-CONH-E所示基(式中，E所示定义和上述相同)之外，尚可具有取代基的杂芳烃基)。另外，根据本专利技术，提供含有由上述通式(I)所示化合物和其药理学上容许的盐，以及其水和物和其溶剂合物所构成组中选择的物质为有效成分的癫痫的预防和/或治疗用的医药本专利技术的优选医药如下(2)上述医药，含有选自A表示氢原子的化合物和其药理学上容许的盐，以及其水合物和其溶剂合物所构成组中的物质为有效成分，(3)上述医药，含有选自环Z是C6～C10芳烃基(该芳烃除式-O-A(式中，A所示意义和通式(I)所示相同)和式-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防和／或治疗阿尔兹海默症的医药，其特征为含有选自下述通式（Ⅰ）所示化合物和其药理学上容许的盐，以及其水合物和其溶剂合物所构成组中选出的物质为有效成分：＊＊＊（Ⅰ）（式中，Ａ表示氢原子或乙酰基，Ｅ表示２，５－ 二取代或３，５－二取代苯基，或可具有取代基的单环状或稠合多环状杂芳基（但是不包括该杂芳基为①式（Ⅰ）中的－ＣＯＮＨ－基上直接结合的环为苯环的稠合多环状杂芳基，②无取代的噻唑－２－基，以及③无取代的苯并噻唑－２－基的情形），环Ｚ是式－ Ｏ－Ａ（式中，Ａ和上述定义相同）和式－ＣＯＮＨ－Ｅ（式中，Ｅ和上述定义相同）所示基之外，尚可具有取代基的芳烃基，或式－Ｏ－Ａ（式中，Ａ和上述定义相同）和式－ＣＯＮＨ－Ｅ（式中，Ｅ和上述定义相同）所示基之外，尚可具有取代基的杂芳烃基）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：武藤进，板井昭子，
申请(专利权)人：株式会社医药分子设计研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]