本发明专利技术提供了一种化学式（Ｉ）所示的、具有ＰＡＩ－１抑制作用的化合物。在化学式（Ｉ）中，Ｒ１代表可被选择性取代的Ｃ６－１０芳基等，Ｔ代表单键等，ｍ为０或１，当ｍ为０时，Ｇ代表－Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＯ２Ｈ等，当ｍ为１时，Ｇ代表氧原子等，Ｒ２代表可被选择性取代的Ｃ６－１０芳基等，Ｅ代表化学式（ＩＩ）所示化合物（其中，Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３和Ｒ３４的其中之一代表Ｒ１－Ｔ－，而剩下的三个分别独立地代表氢原子等，同时Ｒ３５为－Ｘ－Ｙ’、氢原子等），Ｘ代表－ＣＨ２－等，Ｙ’代表羧基等，Ｍ代表单键等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作纤溶酶原激活物抑制因子1 (Plasminogen Activator hhibitor-1，下文称为“PAI-1”)的抑制剂的化合物及其用法。
技术介绍
已知纤溶酶原激活物抑制因子I(PAI-I)的表达抑制了纤溶酶的生产，所述纤溶 酶分解纤维蛋白血栓和组织蛋白、并通过抑制纤溶酶原激活物(如组织型纤溶酶原激活物 和尿激酶型纤溶酶原激活物)而使血栓(例如，参见非专利文献幻形成。此外，PAI-I的表达是在动脉硬化病变处观察到的，并已知会增加患血栓性疾病的 风险，所述血栓性疾病例如心肌梗死、深静脉血栓形成(DVT)、败血症并发弥漫性血管内凝 血(DIC)，等等(参见非专利文献1)。基于以上事实，抑制PAI-I的活性或形成的化合物可用于抑制血栓的形成，且有 望用作药物，以治疗由于血栓形成所导致的疾病，如血栓性疾病、包括血栓形成的疾病，等寸。此外，已知PAI-I可促进细胞外基质的沉淀和积累，并深入参与组织病变特征的 纤维化和血管壁硬化病变的进展。由于哮喘模型小鼠的呼吸道中累积的细胞外基质会在 PAI-I剔除作用下减少(参见非专利文献8)，这表明PAI-I直接参与了纤维化。因此，那些 抑制PAI-I的活性或形成的化合物可用于抑制组织的纤维化，并有望用作治疗组织纤维化 引起的疾病的药物。此外，肥大细胞也分泌PAI-I (参见非专利文献7)，研究表明PAI-I在肥胖模型小 鼠的血中的含量很高，且PAI-I不仅在内皮组织和肝组织内合成，而且在脂肪组织内合成。 特别是在内脏脂肪中，PAI-I的合成量与其沉积均呈指数级增长(参见非专利文献；3)。另 外，研究表明，在剔除了 PAI-I基因的肥大模型小鼠中，发现体重减轻、血糖水平和血液胰 岛素水平下降等现象(参见非专利文献4)，这表明PAI-I可能会加剧由脂肪沉积引起的各 种病理情况。因此，那些抑制PAI-I的活性或形成的化合物可用于抑制内脏脂肪沉积，并有 望用作治疗由内脏脂肪沉积引起的疾病的药物。此外，从PAI-I可通过粘接至副纤维连接蛋白(vitronection)来抑制细胞与细 胞外基质的粘合这一事实来看，PAI-I抗体抑制了肿瘤模型中的肿瘤转移(参见非专利文 献5)，且当人们将恶性角化细胞移植至PAI-I剔除小鼠时，肿瘤的浸润与肿瘤血管生成都 得到抑制(参见非专利文献6)，那些抑制PAI-I的活性或形成的化合物可用于抑制细胞迁 移、细胞转移、血管生成等，并有望具有对由细胞迁移、细胞转移、血管生成等引起的疾病的 治疗效果。另外，动脉病变作为心脏或肾脏移植后的急性排斥反应或慢性排斥反应，被认为 是由组织纤维化的进展、血栓的形成、和动脉内皮细胞的增殖与重塑引起的。由于在用小鼠 进行的心脏移植实验中，当施加具有PAI-I活性抑制功能的化合物时，与对照组相比移植 物存活时间大大延长，且严重内膜肥厚率降低至三分之一(参见专利文献1)，因此那些抑制PAI-I的活性或形成的化合物有望用作在心脏或肾脏或其它器官的移植手术后抑制急 性排斥反应和动脉病变的药物。另一方面，由于通过抑制PAI-I而被激活的纤溶酶不仅参与血栓的分解，而且参 与组织的重塑，细胞的移植、转移和浸润，排卵和着床，转化生长因子(该因子为细朐静I卜 活素因子,cytostatic cytokine)的激活，以及胶原酶的激活等过程，因此那些抑制PAI-1 的活性或形成的化合物可用于抑制组织重塑，细胞的增殖、移植、浸润和转移，血管新生等 过程；并且有望作为药物治疗由于细胞增殖、血管新生和组织重塑等引起的疾病。过去，具有PAI-I抑制功能的化合物的例子包括，例如专利文献1-19和非专利文 献9-11公开的化合物。另一方面，有些文献(参见专利文献20-2 报道的这些化合物为 草氨酸衍生物，但不知道它们是否真的具有PAI-I抑制功能。现有技术文献专利文献专利文献1 欧洲专利申请公布号1666469说明书。专利文献2 国际公布号95/32190小册子。专利文献3 国际公布号95/21832小册子。专利文献4 英国专利申请第2372740号说明书。专利文献5 国际公布号03/000253小册子。专利文献6 国际公布号03/000258小册子。专利文献7 国际公布号03/000649小册子。专利文献8 国际公布号03/000671小册子。专利文献9 国际公布号03/000684小册子。专利文献10 国际公布号2004/052856小册子。专利文献11 国际公布号2004/052893小册子。专利文献12 国际公布号2005/030192小册子。专利文献13 国际公布号2005/030204小册子。专利文献14 国际公布号2005/030715小册子。专利文献15 国际公布号2005/030716小册子。专利文献16 国际公布号2005/030756小册子。专利文献17 美国专利申请公布号2005/0124664说明书。专利文献18 美国专利申请公布号2005/0124667说明书。专利文献19 美国专利申请公布号2005/0143384说明书。专利文献20 国际公布号03/0642376小册子。专利文献21 国际公布号2005/082347小册子。专利文献22 国际公布号02/18323小册子。非专利文献非专利文献1 :Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 89，No. 15，pp. 6998-7002 (1992)。非专利文献2 =Nature, Vol. 346，No. 6279，pp. 74-76 (1990)。非专利文献3 :Mol. Med.，Vol. 2，No. 5，pp. 568-582 (1996)。非专利文献4 FASEB J.，Vol. 15，No. 10，pp. 1840—1842 (2001)。非专利文献5 :Gen. Diagn. Pathol.，Vol. 141，No. 1，pp. 41-48(1995)。非专利文献6 :Nat. Med.，Vol. 4，No. 8，pp. 923-928(1998)。非专利文献7 J. Immunol.，Vol. 165，No. 6，pp. 3154-3161 (2000)。非专禾Ij 文 M 8 =Biochem. Biophys. Res. Commun. , Vol. 294, No. 5, pp. 1155-1160(2002)。非专利文献9 biochemistry，Vol. 37，No. 5，pp. 1227-1234 (1998)。非专利文献10 J. Med Chem.，Vol. 47，No. 14，pp. 3491-3494 (2004)非专禾Ij文献 11 :Mukul R-Jain et al. , Eur. J. Med Chem. , Vol. 43(4), pp. 880-884(2008), Epub Jun 3(2007). 。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题本专利技术的一个目的是提供具有PAI-I活性抑制功能的化合物及其用途。解决技术问题的技术方案本专利技术的专利技术人进行了各种研究以求解决上述技术问题，结果发现所述化合物可 用下面的化学式(I)代表，该化学式(I)化合物的盐等具有抑制PAI-本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．下面化学式（Ｉ）所示的化合物、该化合物的盐、该化合物的水合物、所述盐的水合物、所述化合物的溶剂化物或者所述盐的溶剂化物：式１其中：Ｒ１代表Ｃ６－１０芳基或者具有１－５个选自下面取代基α－１中的取代基的Ｃ６－１０芳基，其中，当取代基的数量为２个或２个以上时，各取代基可以相同，也可以不同；Ｔ代表单键、１，４－哌嗪基、－Ｒ”－、－Ｎ（Ｒ’）－、式－ＣＨ２Ｒ”－、式－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、式－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｏ）－或者式－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）－，其中，每个式左端的键与Ｒ１键合，右端的键与Ｅ键合；Ｒ’代表氢原子或者Ｃ１－６烷基；ｍ代表０或１；当ｍ是０时，Ｇ代表式－（ＣＨ２）ｊ－Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｈ－ＣＯ２Ｈ或者式－（ＣＨ２）ｊ－Ｎ－Ｗ’－ＣＯ２Ｈ，其中，每个式左端的键与Ｅ键合，Ｎ原子与Ｍ键合，其中：ｊ代表０或１；ｈ代表０、１、２或３；当ｍ是１时，Ｇ代表单键、氧原子、－Ｃ（＝Ｏ）－或者硫原子；当ｍ是０时，Ｒ２代表氢原子、Ｃ３－８环烷基、Ｃ１－６烷基取代的Ｃ３－８环烷基、Ｃ６－１０芳基或者具有１－５个选自下面取代基β－１中的取代基的Ｃ６－１０芳基，其中，当取代基的数量为２个或２个以上时，各取代基可以相同，也可以不同；当ｍ是１时，Ｒ２代表氢原子、Ｃ６－１０芳基或者具有１－５个选自下面取代基β－１中的取代基的Ｃ６－１０芳基，其中，当取代基的数量为２个或２个以上时，各取代基可以相同，也可以不同；Ｅ代表下面的化学式（ＩＩ）：式２其中，当ｍ是１时，Ｒ３４或者Ｒ３５代表式－Ｘ－Ｙ’，其中：当Ｒ３５代表式－Ｘ－Ｙ’时，Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３和Ｒ３４的其中之一代表式Ｒ１－Ｔ－，而其它三个分别独立地代表氢原子或者选自下面取代基γ－１中的基团；当Ｒ３４代表式－Ｘ－Ｙ’时，Ｒ３１、Ｒ３２和Ｒ３３的其中之一代表式Ｒ１－Ｔ－，其它两个各自独立地代表氢原子或者选自下面取代基γ－１中的基团，而Ｒ３５代表氢原子；当ｍ是０时，Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３和Ｒ３４的其中之一代表式Ｒ１－Ｔ－，而其它三个分别独立地代表氢原子或者选自下面取代基γ－１中的基团，而Ｒ３５代表氢原子或者选自下面取代基γ－１中的基团；Ｘ代表单键、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、式－Ｖ’－（Ｖ’）ｋ－、式－Ｎ（Ｒ４）－Ｃ（＝Ｏ）－、式－Ｎ（Ｒ４）－Ｖ’－或者式－（Ｖ’）ｋ－Ｒ”－Ｗ’－，其中，这些式中左边的键与苯环Ｅ键合，右边的键与Ｙ’键合；Ｒ４代表氢原子或者Ｃ１－６烷基；Ｒ”代表氧原子或者硫原子；Ｖ’代表亚甲基、或者具有１或２个选自下面取代基δ－１中的取代基的亚甲基；Ｗ’代表式－Ｊ１－Ｊ２－Ｊ３－，其中，当Ｇ为式－（ＣＨ２）ｊ－Ｎ－Ｗ’－ＣＯ２Ｈ时，Ｊ１与氮原子键合，而Ｊ３与羧基键合，并且当Ｘ为式－（Ｖ’）ｋ－Ｒ”－Ｗ’－时，Ｊ１与Ｒ”键合，Ｊ３与Ｙ’键合；Ｊ１代表亚甲基、或者具有１或２个选自下面取代基ε－１中的取代基的亚甲基，其中，当取代基的数目为２时，该两个取代基可以相同，也可以不同；Ｊ２和Ｊ３分别独立地代表单键、亚甲基、或者具有１或２个选自下面取代基ε－１中的取代基的亚甲基，其中，当取代基的数目为２时，该两个取代基可以相同，也可以不同；ｋ代表０、１或２；Ｙ’代表羧基或者１Ｈ－四唑－５－基；Ｍ代表单键、式－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｑ１）ｎ－（Ｑ２）ｐ－（Ｑ３）ｒ－、式－（Ｑ１）ｎ－（Ｑ２）ｐ－（Ｑ３）ｒ－（Ｕ’）ｑ－、式－（Ｑ１）ｎ－（Ｑ２）ｐ－（Ｕ’）ｑ－（Ｑ３）ｒ－或者式－（Ｑ１）ｎ－（Ｕ’）ｑ－（Ｑ２）ｐ－（Ｑ３）ｒ－，其中，每个式中左边的键与Ｇ键合，右边的键与Ｒ２键合；Ｑ１，Ｑ２和Ｑ３分别独立地代表亚甲基、或者具有１或２个选自下面取代基ζ－１中的取代基的亚甲基，其中，当取代基的数目为２时，该两个取代基可以相同，也可以不同；Ｕ’代表氧原子或者硫原子；ｎ代表１至１０的整数；ｐ代表０至１０的整数；ｑ代表０或１；ｒ代表０至１０的整数；并且当Ｍ为式－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｑ１）ｎ－（Ｑ２）ｐ－（Ｑ３）ｒ－时，ｎ、ｐ和ｒ的总和是１至１０的整数；当Ｍ为式－（Ｑ１）ｎ－（Ｑ２）ｐ－（Ｑ３）ｒ－（Ｕ’）ｑ－、式－（Ｑ１）ｎ－（Ｑ２）ｐ－（Ｕ’）ｑ－（Ｑ３）ｒ－或者式－（Ｑ１）ｎ－（Ｕ’）ｑ－（Ｑ２）ｐ－（Ｑ３）ｒ－时，ｎ、ｐ、ｑ和ｒ的总和是１至１０的整数；并且：当Ｇ为式Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＯ２Ｈ时，Ｅ为下面的式３：式３Ｒ１为具有一个卤代Ｃ１－６烷氧基取代基的苯基，Ｔ为单键，Ｒ２为苯基、或具有１或２个卤代Ｃ１－６烷基取代基的苯基，Ｍ为式－（Ｑ１）ｎ－（Ｑ２）ｐ－（Ｑ３）ｒ－（Ｕ’）ｑ－、式－（Ｑ１）ｎ－（Ｑ２）ｐ－（Ｕ’）ｑ－（Ｑ３）ｒ－或者式－（Ｑ１）ｎ－（Ｕ’）ｑ－（Ｑ２）ｐ－（Ｑ３）ｒ－，ｎ为１，ｐ为０，ｑ为０，ｒ为０，Ｑ１为具有１或２个选自取代基ζ－１中的取代基的亚甲基，其中，当取代基的数目为２时，该两个取代基可以相同也...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：山口阳一，
申请(专利权)人：株式会社医药分子设计研究所，
类型：发明
国别省市：JP
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