＊＊＊（Ⅰ）式（Ⅰ）化合物、及其药用盐、制备方法和作为抗心绞痛药物的用途。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有心血管活性的喹唑酮和含有它们的药物组合物。本专利技术化合物具有如下通式(Ⅰ)的结构 式中Z是式 所示基团中的一个，其中氮原子直接与芳香环相连;R1和R2独立地为氢，C1-C6烷基，C5-C7环烷基，苯基，被任选1或2个独立选自如下基团取代的苯基OH，卤素，NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)烷氧羰基，取代的氨甲酰基，氰基，甲酰基，C2-C6脂酰基;或R1与R2用碳原子相连在一起，形成5-7个碳原子的脂环基;R3是氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，苯基，被任选1或2个独立选自如下基团取代的苯基OH，卤素NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)烷氧羰基，取代的氨甲酰基， R6是氢，C1-C6烷基，C5-C7环烷基，苯基，被任选1或2个独立选自如下基团取代的苯基;OH，卤素NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)烷氧羰基，取代的氨甲酰基，甲酰基，C2-C6脂酰基;CORd，COORd，CONRdRd′;Y是C2-C6烷撑基，环戊撑基，环己撑基，环庚撑基;Ra，Rb和Rc可相同或彼此不同，是氢，C1-C6烷基，C5-C7环烷基，苯基，被任选1或2个独立选自如下基团取代的苯基OH，卤素，NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)烷氧羰基，取代的氨甲酰基，氰基，甲酰基，C2-C6脂酰基;Rd和Rd′除不是氢外，意义与Ra，Rb和Rc相同;Re是氢或C1-C5烷基，X是O或S。本专利技术也包括式(Ⅰ)化合物的药用盐，非对映异构体，对映体及它们的混合物。这里所说的烷基，优选指的是甲基，乙基丙基，异丙基，丁基，2-甲基丁基，戊基，3-甲基丁基，异戊基，己基和类似基团，而烷氧基优选选自甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，2-甲基丁氧基，叔丁氧基。C2-C6烷撑基链可以是直链或支链，为乙撑基，2-甲基乙撑基，1，3-丙撑基，1，4-丁撑基，2-乙基乙撑基，2-甲基丙撑基，1，5-戊撑基，2-乙基丙撑基，2-甲基丁撑基，1，6-已撑基，1-乙基-1-甲基丙撑基，3-甲基戊撑基及类似基团。US3908011公布了有抗心绞痛活性的6，7，8-三烷氧基-4-氨基喹唑啉，WO89/05808公布了有肌松作用的有机杂环的硝酸酯。本专利技术化合物具有心血管方面的活性。本专利技术化合物可根据如下通式1制备反应式1 式中Z，Y，R4和R5的意义同上，Hal为卤素，例如是氯、溴和碘。用常规卤化试剂，式(Ⅱ)化合物的游离羟基可被卤原子取代，例如氯化亚砜、氯化硫酰，三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、溴化硫酰等等。反应是在惰性有机溶剂中，温度由大约室温到反应混合物的回流温度间进行的。这样得到的式(Ⅲ)化合物，通过适当的方法引入-ONO2基团，变成式(Ⅰ)的所需产物，引入ONO2基例如在隋性有机溶剂如乙腈存在下用硝酸银处理。以式(Ⅲ)化合物计算，所用的硝酸银最好是摩尔过量，反应温度在反应混合物的沸腾温度到室温之间进行，在大约2-6小时时间内反应完全。然后按常规的方法得到所需的最终的式(Ⅰ)产物。另外，式(Ⅰ)化合物也可直接由式(Ⅱ)化合物与摩尔过量的三氟甲烷磺酸酐和硝酸四烷铵盐反应，开始温度为大约-60°-0℃。虽然三氟甲烷磺酸酐和硝酸四烷铵盐的用量对反应的进行不是很严格的，但以每摩尔起始的酸酐计，这些试剂最好用大约2或更多的摩尔当量。反应可在多种有机溶剂中进行，极性和非极性的均可。例如含有1-4个碳原子的卤代脂烃，苯，甲苯，环己烷，二噁烷，四氢呋喃，低碳脂酸的低碳烷酯，二-(C1-C4)烷醚、吡啶，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈和它们的混合物都可方便地使用。反应2小时后，温度升至大约25-50℃，并在此温度下反应大约1-4小时。然后按常规方法处理。相应于式(Ⅱ)化合物的式(Ⅱa)化合物，Z为 是氢，C1-C6烷基，苯基，被任选1或2个独立选自如下基团取代的苯基OH，卤素NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，(C1-C4)烷氧羰基，取代的氨甲酰基，氰基，甲酰基，C2-C6-脂酰基;式(Ⅱa)化合物可按反应式2制备。反应式2 化合物(Ⅳ)在乙酸酐或二氯亚砜或磷酰氯中于大约25°-100℃反应1-4小时，可得化合物(Ⅴ)。化合物(Ⅴ)与H2NYOH(Y的定义同前)在无溶剂或有惰性溶剂存在下，于大约30℃-130℃反应1-5小时，得到化合物(Ⅱa)，隋性溶剂例如苯，甲苯，硝基苯，卤代脂烃，四氢呋喃，四氢吡喃，二甲基甲酰胺。尤其是式(Ⅱa)化合物中R3是氢，Y的定义与式(Ⅰ)同时可按反应式3制备。反应式3 磷氨基苯甲酰胺(Ⅵ)，式中R6为氢，在无溶剂存在下，温度大约为50°-140℃与原甲酸三乙酯反应大约4-12小时缩合。相当时式(Ⅲ)化合物的式(Ⅲc)化合物(式中Z为 ，R1定义同前，但不包括C5-C7环烷基，R2为氢，R6选自CORa，COORd，CONRaRb)按如下反应式制备。反应式4 式中Y及Hal的定义同前，R4和R5的定义同反应式1，但基团 ＝NRa,-N＝CHNRaRb， ，-N=CH-ph除外。化合物(Ⅲa)转变成(Ⅲb)，或用硼氢化物如硼氢化钠，氰代硼氢化钠，硼氢化钾于醇性溶剂如甲醇，乙醇在温度为0°-70℃反应大约2-8小时，或用氢化方法在醇性溶剂如甲醇或乙醇，在酸的存在下如三氟乙酸，乙酸，用pd/c。pt/c，ptO2为催化剂在室温下压力为大约1-5atm反应5-72小时。化合物(Ⅲb)的酰化用酰卤，羧酸酐，卤素取代的碳酸酯，二取代的胺甲酰卤在惰性溶剂中如卤代烃，四氢呋喃，在碱的存在下如三乙胺，吡啶或在两相系统中如卤代烃和无机碱(如NaOH，KOH，Na2CO3)的水溶液，于温度大约为0°-50℃反应2-10小时。化合物(Ⅱb)相当于式(Ⅱ)中Z为 化合物，R6是氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，苯基，被任选1或2个独立选自如下基团取代的苯基OH，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，酯，酰胺，腈，R1，R2和Y的定义同式(Ⅰ)，式(Ⅱb)可按反应式5制备。反应式5 化合物(Ⅱb)由适当取代的邻氨基苯甲酰胺(Ⅵ)在稀酸中与羰基化合物反应而获得(The Chemistry of Heterocyclic，Compounds，Vol.25，P.392-393，Interscience出版社(1967))。化合物(Ⅱc)相当于式(Ⅱ)中Z为 化合物，X为S，R6的定义同反应式5，R4，R5和Y的定义同式(Ⅰ)，可由邻氨基苯甲酰胺开始，然后在若R6是氢，可转变成式(Ⅱd)的化合物，即式(Ⅱ)中Z为 的化合物，R3为卤素，-SRa， ;若R3是卤素或-SH，(Ⅱc)可转变为(Ⅱe)，(Ⅱe)中的R3定义与式(Ⅰ)同，但氢，卤素和含硫基团除外。反应按反应式6进行。反应式6 该化合物(Ⅱc)可由邻氨基苯甲酰胺(Ⅵ)与CSz在醇溶剂和无机碱如NaOH，KOH中于温度大约为25°-100℃进行缩合反应而获得，或者与硫代羰基二咪唑在隋性溶剂如苯、四氢呋喃、卤代烃中、于温度大约为0°-50本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物，其药用盐，以及非对映异构体，对映体及其混合物＊＊＊（Ⅰ）式中Ｚ是式＊＊＊；＊＊＊；＊＊＊基团中的一个，其中氮原子直接与芳香环相连；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立为氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烷基，苯基，被任选１或２个独立选自如下基团取代的苯基：ＯＨ，卤素ＮＯ↓［２］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫代，羧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧羰基，取代的氨甲酰基，氰基，甲酰基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］脂酰基；或Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］用碳原子相连在一起，形成５－７个碳原子的脂环基；Ｒ↓［３］是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，苯基，被任选１或２个独立选自下基团取代的苯基：ＯＨ，卤素ＮＯ↓［２］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫代，羧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧羰基，取代的氨甲酰基，氰基，甲酰基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］脂酰基；或Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］用碳原子相连在一起，形成５－７个碳原子的脂环基；Ｒ↓［３］是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，苯基，被任选１或２个独立选自下基团取代的苯基：ＯＨ，卤素ＮＯ↓［２］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫代，羧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧羰基，取代的氨甲酰基，氰基，甲酰基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－脂酰基；或Ｒ↓［３］是＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，－ＮＲａＲｂ，＊＊＊，＊＊＊，－ＳＲａ，＊＊＊，＊＊＊，卤素，氰基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地为氢，卤素，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基，＊＊＊，＊＊＊，甲酰基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－脂酰基，＊＊＊，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧羰基，羧基，氰基，取代的氨甲酰基，－ＣＦ↓［３］，－ＮＲａＲｂ，＊＊＊，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，－Ｎ＝ＣＨＮＲａＲｂ，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，－Ｎ＝ＣＨ－Ｐｈ，－ＳＲａ，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊；Ｒ↓［６］是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烷基，苯基，被任选１或２个独立选自如下基团取代的苯基：ＯＨ，卤素ＮＯ↓［２］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫代，羧基，（Ｃ↓［...
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A萨拉，F本那迪尼，G伯托里尼，G多纳，G格罗莫，S利瓦伊，
申请(专利权)人：伊塔尔法马科联合股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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