新抗炎剂制造技术

公开了调节白介素-6(IL-6)和/或血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)和通过施用天然存在或人工合成的喹唑酮类衍生物治疗和/或预防心血管和炎性疾病及相关的疾病状态例如动脉粥样硬化、哮喘、关节炎、癌症、多发性硬化、银屑病和炎性肠疾病和自发性免疫疾病的方法。本发明专利技术提供了新的合成喹唑酮化合物和包含这些化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2009年4月22日提交的美国临时申请号61/171,620的权益，该申请整体并入本文作为参考。本专利技术涉及调节白介素-6(IL-6)和/或血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)和通过施用天然存在或人工合成的喹唑酮类衍生物治疗和/或预防心血管和炎性疾病及相关的疾病状态例如动脉粥样硬化、哮喘、关节炎、癌症、多发性硬化、银屑病和炎性肠疾病和自发性免疫疾病的方法。本专利技术提供了新的合成喹唑酮化合物，及包含这些化合物的药物组合物。在工业化国家中冠状动脉心脏病(CHD)仍然是致死的首要病因。CHD的主要原因是动脉粥样硬化，其特征为动脉血管壁中的脂质沉积，导致血管通道狭窄，最终导致血管系统硬化。公认动脉粥样硬化可始于动脉内皮的局部损伤，随后单核细胞募集并成熟，并在内动脉层平滑肌细胞增生，伴随着脂质的沉积和泡沫细胞在损伤处的积聚。随着动脉粥样硬化斑块的发展，它逐渐更多地堵塞所累及的血管壁，并能最终导致缺血或梗死形成。因此人们持续致力于开发抑制或预防有需要的患者的动脉粥样硬化进展的疗法。心血管疾病与几种诱发因素有关，包括高胆固醇血症、高脂血症和血管内皮细胞中血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)。VCAM-1促进淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的粘附。某些黑色素瘤细胞能利用VCAM-1以粘附于内皮，且VCAM-1可参与单核细胞至动脉粥样硬化位点的募集。因此，VCAM-1是令人感兴趣的药物靶点。VCAM-1基因是免疫球蛋白(Ig)超家族的成员，并编码通过细胞因子活化的内皮细胞表达的细胞表面唾液酸糖蛋白。该1型膜蛋白质介导白细胞-内皮细胞粘附和信号转导，且可在动脉粥样硬化和类风湿性关节炎的进展中起作用。VCAM-1，也被称为CD106，在免疫系统中具有若干作用。VCAM-1蛋白包含6或7个免疫球蛋白结构域，且仅在细胞因子活化内皮细胞之后在大血管和小血管两者中表达。在多种炎性状况中白细胞粘附于内皮代表一个基本的、早期的事件，所述炎性状况包括动脉粥样硬化、自体免疫疾病和细菌和病毒感染。当内皮细胞表面上的可诱导的粘附分子受体与免疫细胞上的它们的反受体相互作用时，白细胞开始募集于内皮。血管内皮细胞通过选择性表达特定的粘附分子、诸如VCAM-1、细胞内粘附分子-1(ICAM-1)和E-选择蛋白来决定募集何种类型的白细胞(例如，单核细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞)。在动脉粥样硬化病变的早期，VCAM-1在内皮局部表达，且出现了表达整联蛋白反受体VLA-4的单核白细胞的选择性募集。由于VLA-4在单核细胞和淋巴细胞的选择性表达，而不是嗜中性粒细胞，VCAM-1在单核白细胞的选择性粘附的介导中很重要。之后的白细胞向泡沫状巨噬细胞的转化导致合成多种炎性细胞因子、生长因子和化学引诱物，其帮助增加白细胞和血小板募集、平滑肌细胞增殖、内皮细胞活化，并导致细胞外基质合成(该合成为动脉粥样斑块成熟的特征)。VCAM-1还是慢性炎性疾病，例如哮喘、类风湿性关节炎和糖尿病中的介质。例如，已知VCAM-1和ICAM-1在哮喘中的表达增加(Pilewski 等人(1995)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.12，1-3；Ohkawara等人(1995)AmJ.Respir.Cell Mol.Biol.12，4-12)。VCAM-1介导的非-心血管炎性疾病的进一步的实例包括类风湿性关节炎和骨关节炎、哮喘、皮炎和多发性硬化。在卵清蛋白-致敏的变应性气道反应大鼠模型中阻断VCAM-1和ICAM-1的整联蛋白受体(分别为VLA-4和LFA-1)抑制早期应答和晚期应答(Rabb等人(1994)Am.J.Respir.Care Med.149，1186-1191)。在类风湿性关节炎滑膜的微脉管系统中，包括VCAM-1的内皮的粘附分子的表达也增加(Koch等人(1991)Lab.Invest.64，313-322；Morales-Ducret等人(1992)Immunol.149，1421-31)。直接针对的VCAM-1的中和抗体或VCAM-1反受体VLA-4在小鼠模型(NOD鼠)中能延缓糖尿病的发作，该小鼠模型会自发发展为糖尿病(Yang等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90，10494-10498；Burkly等人(1994)Diabetes 43，523-534；Baron等人(1994)J.Clin.Invest.93，1700-1708)。VCAM-1的单克隆抗体还能在同种异体移植物排斥的动物模型中起有益的作用，这表明VCAM-1表达的抑制剂还可应用于预防移植排斥(Oroez等人(1992)Immunol.Lett.32，7-12)。VCAM-1通过细胞以膜结合及可溶性形式表达。已发现可溶性形式在体外研究中诱导血管内皮细胞的趋化性，并在大鼠角膜激发生成血管响应(Koch等人(1995)Nature 376，517-519)。VCAM-1的抑制剂在治疗具有血管生成部分(包括肿瘤生长和转移)的疾病中具有潜在的治疗价值(Folkman& Shing(1992)Biol.Chem.10931-10934)。由于目前在发达国家心血管疾病是致死和致残的首要原因，所以对鉴定用于该治疗的新的方法和药物活性剂有强烈的需求。因此，需要鉴定和利用能影响炎性过程的介质、例如VCAM-1表达的合成化合物。白介素-6(IL-6)是22-27-kDa分泌型糖蛋白，其显示生长刺激作用和促炎活性。IL-6还被称为干扰素-β2(IFN-β2)、IL-1-可诱导的26-kDa蛋白、肝细胞刺激因子、细胞毒性T-细胞分化因子和B-细胞刺激因子(Trikha等人(2003)Clin.Cancer Res.9，4653-4665)。IL-6最初在单核细胞/巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞中被鉴定。IL-6由多种类型细胞分泌，并通过与高亲和性受体复合体结合而发挥其作用，所述复合体由两个膜糖蛋白组成，一个是以低亲和力与IL-6结合的80-kDa组件受体(IL-6R)，以及自身不结合IL-6的信号转导组件130kDa(也称为gp130)，但其为所述复合体与IL-6的高亲和性结合所需要。IL-6R能被跨膜金属蛋白酶裂解而产生可溶性IL-6R。IL-6水平在众多传染性、炎性、自身免疫性疾病和一些癌症的循环中快速升高，这与其它的细胞因子合成增加相关，其由感染、创伤和免疫激发引起(Trikha等人(2003)Clin.Canc本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.04.22 US 61/171,6201.降低个体中IL-6和/或VCAM-1的方法，包括给需要其的个体施用
治疗有效量的至少一种式I化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药
用盐或水合物，
其中：
Q选自N和CRa3；
V选自N和CRa4；
W选自N和CH；
U选自C＝O、C＝S、SO2、S＝O和SR1；
X选自OH、SH、NH2、S(O)H、S(O)2H、S(O)2NH2、S(O)NH2、NHAc
和NHSO2Me；
Ra1、Ra3和Ra4独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环
烷基和卤素；
Ra2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氨基、酰胺和
卤素；
Rb2和Rb6独立地选自氢、甲基和氟；
Rb3和Rb5独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基；和
Rb2和Rb3和/或Rb5和Rb6可连接形成环烷基或杂环，
条件是Ra1、Ra2、Ra3和Ra4中至少一个不是氢。
2.根据权利要求1的方法，其中：
U是C＝O；
Q是CRa3；
X选自OH、NH2、S(O)2NH2、NHAc和NHSO2Me；
Ra1选自氢和C1-C6烷氧基；
Ra2选自氢、C1-C6烷氧基、氨基、酰胺和C1-C6烷基；
Ra3和Ra4独立地选自氢和C1-C6烷氧基；
Rb2和Rb6均为氢；且
Rb3和Rb5独立地选自C1-C6烷基和卤素。
3.根据权利要求2的方法，其中：
Ra3选自氢、甲氧基、其中
n是0、1或3；
R1、R1’、R2和R2’独立地选自氢、C1-C3烷基、环丙基和卤素，其中
如果n是1，那么R2和R2’、R1和R1’、R1和R2’或R2和R1’可形成双键，
其中所述双键可以是顺式、反式或其混合物；
Rx选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和芳基；且
Rn1和Rn2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和芳基。
4.根据权利要求2的方法，其中：
Ra3选自氢、甲氧基、其中
n是1、2或3；
R5选自被选自甲基、苯基和吡啶基的一个或多个基团取代的C1-C6烷
基；且
R6和R7独立地选自未取代的C1-C6烷基。
5.根据权利要求4的方法，其中Ra3选自氢、甲氧基、2-甲氧基-乙氧
基、2-二甲基氨基-乙氧基、2-苄氧基-乙氧基和2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基。
6.根据权利要求2的方法，其中Ra4选自氢和未取代的C1-C6烷氧基。
7.根据权利要求6的方法，其中Ra4选自氢和甲氧基。
8.根据权利要求2的方法，其中X是OH。
9.根据权利要求2的方法，其中：
Ra1选自氢、甲氧基、其中
n是0、1或3；
R1、R1’、R2和R2’独立地选自氢、C1-C3烷基、环丙基和卤素，其中
如果n是1，那么R2和R2’、R1和R1’、R1和R2’或R2和R1’可形成双键，
其中所述双键可以是顺式、反式或其混合物；
Rx选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和芳基；和
Rn1和Rn2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和芳基。
10.根据权利要求2的方法，其中：
Ra1选自氢、甲氧基、n是1、2或3；且
R5、R6和R7独立地选自未取代的C1-C6烷基。
11.根据权利要求10的方法，其中Ra1选自氢、甲氧基、2-甲氧基-
乙氧基和2-二甲基氨基-乙氧基。
12.根据权利要求2的方法，其中：
Ra2选自氢、未取代的C1-C6烷氧基、NHR9、和被杂环或氨基取代的
C1-C6烷基；和
R9选自酰基和杂芳基。
13.根据权利要求12的方法，其中Ra2选自氢、甲氧基、乙酰氨基、
吗啉-4-基甲基、吡啶-2-基氨基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基和甲磺酰氨基。
14.根据权利要求2的方法，其中Rb3和Rb5独立地选自未取代的
C1-C6烷基和卤素。
15.根据权利要求14的方法，其中Rb3和Rb5独立地选自甲基、叔丁
基、氟和氯。
16.用于降低个体中IL-6和/或VCAM-1A的方法，包括施用治疗有效
量的选自以下的至少一种化合物或其互变异构体、立体异构体、可药用盐
或水合物：
3-(3-氟-4-羟基苯基)-5-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮；
3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
7-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-2，4-二甲氧基-1，6-萘啶-5(6H)-酮；
2-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(3-氯-4-羟基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
N-(2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)乙酰胺；
2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6-(吗啉代甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基-6-(吗啉代甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-7-甲氧基-3H-喹唑啉
-4-酮；
2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-3H-喹唑啉-4-
酮；
7-(2-氨基-乙氧基)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-3H-喹唑啉-4-
酮；
7-(2-苄氧基-乙氧基)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-3H-喹唑啉-4-
酮；
2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5-甲氧基-7-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]-3H-喹
唑啉-4-酮；
7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-6-(吡啶-4-基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-6-(吡啶-2-基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；和
N-((2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)甲基)甲磺酰
胺。
17.降低个体中IL-6和/或VCAM-1的方法，其包括施用治疗有效量
的至少一种式II化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或水合
物，
其中：
P选自N和CRa1；
V选自N和CRa4；
W选自N和CH；
U选自C＝O、C＝S、SO2、S＝O和SR1；
X选自O、S、CH2和NH；
Ra1、Ra3和Ra4独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环
烷基和卤素；
Ra2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、杂环、氨基、酰胺、氟和溴；
Rb2和Rb6独立地选自氢、甲基和氟；
Rb3和Rb5独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、
卤素和氨基；
Rb2和Rb3和/或Rb5和Rb6可连接形成环烷基、苯基或杂环；和
Rd选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C6环烷基，其中Rd可与Rb3或Rb5连接形成杂环，
条件是
Ra1、Ra2、Ra3和Ra4中至少一个不是氢；
如果-XRd是-OCH2CH2OH，那么Rb3不是吡咯烷；和
如果-XRd是-OMe，那么Ra2不是-CH2吗啉代。
18.根据权利要求17的方法，其中
U是C＝O；
P是CRa1；
Ra1选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素；
Ra2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、杂环、酰胺和氨基；
Ra3和Ra4独立地选自氢、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素；和
Rb3和Rb5独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·C·汉森，G·S·瓦格纳，S·C·阿特韦尔，K·G·麦克卢尔，E·B·库利科夫斯基，
申请(专利权)人：雷斯韦洛吉克斯公司，
类型：发明
国别省市：