用于用BET溴结构域抑制剂和钠依赖性葡萄糖转运2抑制剂的组合改善肾功能的方法技术

本文描述了用于通过以下治疗和/或预防肾脏疾病或相关病症的方法，如通过估计的肾小球滤过率(eGFR)的增加所测量的：向有需要的受试者施用钠

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于用BET溴结构域抑制剂和钠依赖性葡萄糖转运2抑制剂的组合改善肾功能的方法
[0001]本申请要求于2020年10月30日提交的美国临时申请第63/107,853号的优先权权益，所述美国临时申请的内容以全文引用的方式并入本文。
[0002]本公开涉及用于改善肾功能的方法或用于通过以下治疗和/或预防肾脏疾病或相关病症的方法：向有需要的受试者施用钠
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葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)抑制剂与式I或Ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物的组合。
[0003]根据国家肾脏基金会(the National Kidney Foundation)，估计的肾小球滤过率(eGFR)是评估肾功能和慢性肾脏疾病(CKD)阶段的最强的非侵入性方式(Levey和Inker 2016)。使用患者的血液肌酐水平、年龄、体型和性别，医生可以确定肾脏疾病的阶段和最佳治疗计划，以改善减少肾脏疾病和相关病症进展的可能性。肾功能下降是死亡风险的标志性标志物。据估计，大约15％的美国成年人患有某种形式的CKD(Hill等人2016)。肾脏疾病现在是全球第十二个主要死因。(Bikbov等人2020)。最近的世界卫生组织报告进一步强调了这种疾病负担的显著性，此报告最近将CKD定位为世界上最重要的非传染性疾病之一。报告强调，CKD和肾功能恶化影响若干个其它高风险患者疾病组，并且充当糖尿病和高血压的共病，同时还间接地影响主要死因，如心血管疾病、糖尿病、高血压、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和疟疾的全球发病率和死亡率。全球疾病负担研究估计，120万人死亡、1,900万人伤残调整生命年(DALY)和1,800万人因心血管疾病丧生都直接归因于肾小球滤过率降低(Kassembaum等人2016；Wang等人2016)。这些数据突出了肾功能以及更具体地估计的肾小球滤过率(eGFR)作为风险和死亡率的标志物的至关重要性。
[0004]如此，如通过增加的eGFR或增加的eGFR斜率所展示的改善肾功能的新型、安全且口服的活性剂的开发仍未满足补充包含他汀类、β阻断剂、血小板抑制剂、骨和矿物质调节剂的标准护理疗法以及最近引入的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(在本文中称为SGLT2)抑制剂的现有组合的需求。迄今为止，可用治疗仅减慢了eGFR的下降。还没有治疗能够增加患者中的eGFR或eGFR斜率。
[0005]已知在CKD患者中增加eGFR或减缓eGFR的降低速率与改善与CKD相关的并发症和防止进展至更严重的CKD阶段相关(Levey等人2020)。
[0006]糖尿病，以及特别是II型糖尿病(T2DM)的特征在于慢性血糖水平升高。糖尿病与作为共病的CKD以及如肾病等若干并发症相关(Fowler 2008；Vithian和Hurel 2010；Beckman和Creager 2016；Rangel等人2016)。患有诊断的T2DM的美国成人中高达40％患有由糖尿病肾病引起的慢性肾脏疾病，其中一半以上患有中重度CKD(Bailey等人2014；Zelnick等人2017；Cressman等人2018)。
[0007]SGLT2抑制剂的引入为CKD患者提供了潜在的新治疗选择。SGLT2抑制剂通过抑制钠葡萄糖转运蛋白2来减少尿中葡萄糖的分泌，并且已显示降低患有已确认的心血管疾病、糖尿病和慢性肾脏疾病的患者中的肾功能的下降(Zinman等人2015；Neal等人2017；Perkovic等人2019；Wiviott等人2019)。SGLT2抑制剂减少T2DM患者中的eGFR下降的能力已在若干临床试验中进行了研究，如用于恩格列净(empaglifozin)的EMPA
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REG效果
(NCT01131676)；用于卡格列净(canaglifozin)的CANVAS项目和CREDENCE(NCT01032629、NCT01989754和NCT02065791)；以及用于达格列净(dapaglifozin)的DECLARE
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TIMI 58(NCT01730534)。尽管这些试验提供了一些减缓肾功能下降的证据，但均未证实eGFR的任何增加，或因此证实肾功能相对于基线的任何改善(Davidson 2019)。
[0008]DAPA
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CKD研究评估了达格列净在患有CKD伴或不伴2型糖尿病的患者中的效果。尽管来自此研究的数据代表肾功能下降的显著减慢，但相对于基线测量结果，在30个月治疗期间的eGFR的绝对值在达格列净组中为
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7.15个单位，并且在安慰剂组为
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9.47个单位，由此指示与安慰剂相比，达格列净能够减缓肾功能下降，但不能增加eGFR(Heerspink等人,2020)。
[0009]迄今为止，尚未有针对慢性肾脏疾病的护理标准疗法(包含他汀类、β阻断剂、血小板抑制剂、骨和矿物质调节剂和SGLT2抑制剂)的组合报告对这些患者的肾功能的任何改善。具体地，这些SGLT2抑制剂分子中的任一个都没有报告肾功能相对于基线的改善(表现为eGFR增加)或肾斜率相对于基线的改善(表现为eGFR斜率增加)。
[0010]式I或Ia的化合物，阿帕他隆(Apabetalone)(RVX
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208或RVX000222)是与BET蛋白的第二溴结构域选择性结合的首类溴结构域和末端外(BET)
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抑制剂(BETi)。BET蛋白(BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)是识别并结合组蛋白3和4上以及一些转录因子上的乙酰化赖氨酸的表观遗传读取器。组蛋白结合的BET将转录因子和机制募集到基因增强子和启动子位点，从而促进近端基因的转录。慢性疾病极大地改变了乙酰化格局(Chen等人2005；Villagra等人2010；Bayarsaihan 2011)，从而将BET蛋白转移到涉及炎症、脂质代谢和血管功能的基因的超级增强子和启动子(Huang等人2009；Brown等人2014；Das等人2017)。阿帕他隆防止BET蛋白易位，从而抑制驱动慢性疾病的基因的转录。通过靶向BET蛋白的阿帕他隆治疗的特征在于在具有更明显的适应不良BET调节的条件下增强的多融合效应。
[0011]最近完成的临床3期试验(BETonMACE；NCT02586155)在患有低HDL胆固醇(男性低于40mg/dL，并且女性低于45mg/dL)和近期ACS(之前7
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90天)的2型糖尿病患者中评估了阿帕他隆(RVX
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208)对MACE的效果。所有患者均接受了高强度他汀治疗。BETonMACE是用BET抑制剂和SGLT2抑制剂的组合向患有T2DM的高风险心血管疾病患者慢性给药的首项临床试验。在同一BETonMACE临床试验中，还评估了RVX
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208单一疗法、SGLT2抑制剂单一疗法和由RVX
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208和SGLT2抑制剂组成的组合疗法对近期患有ACS的T2DM患者中的eGFR水平的效果。
[0012]在BE本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗和/或预防肾脏疾病或相关病症的方法，如通过估计的肾小球滤过率(eGFR)的增加所测量的，所述方法包括向有需要的受试者施用钠
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葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)抑制剂与式I的化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物的组合，其中：R1和R3各自独立地选自烷氧基、烷基、氨基、卤素和氢；R2选自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、卤素和氢；R5和R7各自独立地选自烷基、烷氧基、氨基、卤素和氢；R6选自氨基、酰胺、烷基、氢、羟基、哌嗪基和烷氧基；W选自C和N，其中：如果W是N，那么p为0或1，并且如果W是C，那么p为1；并且对于W
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(R4)
p
，W是C，p是1并且R4是H，或W是N并且p是0。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I的化合物是式Ia的化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物，R1和R3各自独立地选自烷氧基、烷基和氢；R2选自烷氧基、烷基和氢；
R5和R7各自独立地选自烷基、烷氧基、氨基、卤素和氢；R6选自烷基、羟基和烷氧基；W选自C和N，其中：如果W是N，那么p为0或1，并且如果W是C，那么p为1；并且对于W
‑
(R4)
p
，W是C，p是1并且R4是H，或W是N并且p是0。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述式I或Ia的化合物是2
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(4
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(2
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羟基乙氧基)
‑
3,5
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二甲基苯基)
‑
5,7
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二甲氧基喹唑啉
‑
4(3H)
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酮(RVX
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208；RVX000222)或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其包括向所述受试者施用100
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300mg的日剂量的2
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(4
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(2
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羟基乙氧基)
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3,5
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二甲基苯基)
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5,7
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二甲氧基喹唑啉
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4(3H)
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酮或等效量的其药学上可接受的盐。5.根据权利要求4所述的方法，其包括向所述受试者施用200mg的日剂量的2
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(4
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【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：雷斯韦洛吉克斯公司，
类型：发明
国别省市：