新抗炎剂制造技术

公开了调节白介素‑6(IL‑6)和/或血管细胞粘附分子‑1(VCAM‑1)和通过施用天然存在或人工合成的喹唑酮类衍生物治疗和/或预防心血管和炎性疾病及相关的疾病状态例如动脉粥样硬化、哮喘、关节炎、癌症、多发性硬化、银屑病和炎性肠疾病和自发性免疫疾病的方法。本发明专利技术提供了新的合成喹唑酮化合物和包含这些化合物的药物组合物。

New anti-inflammatory agents

Public regulation of interleukin 6 (IL 6) and / or vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM 1) and through the use of natural or synthetic quinazolone derivatives for the treatment and / or prevention of cardiovascular and inflammatory diseases and related diseases such as atherosclerosis, state of asthma, arthritis and cancer, multiple sclerosis, psoriasis and inflammatory bowel disease and autoimmune diseases. The present invention provides new synthetic azole compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds.

【技术实现步骤摘要】
新抗炎剂本申请是中国专利申请201080027599.8的分案申请，原申请的申请日是2010年4月21日，专利技术名称是“新抗炎剂”。本申请要求2009年4月22日提交的美国临时申请号61/171,620的权益，该申请整体并入本文作为参考。本专利技术涉及调节白介素-6(IL-6)和/或血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)和通过施用天然存在或人工合成的喹唑酮类衍生物治疗和/或预防心血管和炎性疾病及相关的疾病状态例如动脉粥样硬化、哮喘、关节炎、癌症、多发性硬化、银屑病和炎性肠疾病和自发性免疫疾病的方法。本专利技术提供了新的合成喹唑酮化合物，及包含这些化合物的药物组合物。在工业化国家中冠状动脉心脏病(CHD)仍然是致死的首要病因。CHD的主要原因是动脉粥样硬化，其特征为动脉血管壁中的脂质沉积，导致血管通道狭窄，最终导致血管系统硬化。公认动脉粥样硬化可始于动脉内皮的局部损伤，随后单核细胞募集并成熟，并在内动脉层平滑肌细胞增生，伴随着脂质的沉积和泡沫细胞在损伤处的积聚。随着动脉粥样硬化斑块的发展，它逐渐更多地堵塞所累及的血管壁，并能最终导致缺血或梗死形成。因此人们持续致力于开发抑制或预防有需要的本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗有效量的至少一种式I化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或水合物用于制备在需要其的个体中治疗通过IL‑6的改变的表达表征的炎性疾病或癌症的药物的用途，

【技术特征摘要】
2009.04.22 US 61/171,6201.治疗有效量的至少一种式I化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或水合物用于制备在需要其的个体中治疗通过IL-6的改变的表达表征的炎性疾病或癌症的药物的用途，其中：Q是N或CRa3；V是N或CRa4；W是N或CH；U是C＝O、C＝S、SO2或S＝O；X是OH、SH、NH2、S(O)H、S(O)2H、S(O)2NH2、S(O)NH2、NHAc或NHSO2Me；Ra1、Ra3和Ra4独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或卤素；Ra2是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氨基、酰胺或卤素；Rb2和Rb6独立地是氢、甲基或氟；Rb3和Rb5独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基；和Rb2和Rb3和/或Rb5和Rb6可连接形成环烷基或杂环，条件是Ra1、Ra2、Ra3和Ra4中至少一个不是氢。2.根据权利要求1的用途，其中：U是C＝O；Q是CRa3；X是OH、NH2、S(O)2NH2、NHAc或NHSO2Me；Ra1是氢或C1-C6烷氧基；Ra2是氢、C1-C6烷氧基、氨基、酰胺或C1-C6烷基；Ra3和Ra4独立地是氢或C1-C6烷氧基；Rb2和Rb6均为氢；且Rb3和Rb5独立地是C1-C6烷基或卤素。3.根据权利要求2的用途，其中：Ra3是氢、甲氧基、其中n是0、1或3；R1、R1’、R2和R2’独立地是氢、C1-C3烷基、环丙基或卤素，其中如果n是1，那么R2和R2’、R1和R1’、R1和R2’或R2和R1’可形成双键，其中所述双键可以是顺式、反式或其混合物；Rx是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或芳基；且Rn1和Rn2独立地是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或芳基。4.根据权利要求2的用途，其中：Ra3是氢、甲氧基、其中n是1、2或3；R5是被甲基、苯基或吡啶基的一个或多个基团取代的C1-C6烷基；且R6和R7独立地是未取代的C1-C6烷基。5.根据权利要求4的用途，其中Ra3是氢、甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-二甲基氨基-乙氧基、2-苄氧基-乙氧基或2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基。6.根据权利要求2的用途，其中Ra4是氢或未取代的C1-C6烷氧基。7.根据权利要求6的用途，其中Ra4是氢或甲氧基。8.根据权利要求2的用途，其中X是OH。9.根据权利要求2的用途，其中：Ra1是氢、甲氧基、其中n是0、1或3；R1、R1’、R2和R2’独立地是氢、C1-C3烷基、环丙基或卤素，其中如果n是1，那么R2和R2’、R1和R1’、R1和R2’或R2和R1’可形成双键，其中所述双键可以是顺式、反式或其混合物；Rx是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或芳基；和Rn1和Ru2独立地是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或芳基。10.根据权利要求2的用途，其中：Ra1是氢、甲氧基、n是1、2或3；且R5、R6和R7独立地是未取代的C1-C6烷基。11.根据权利要求10的用途，其中Ra1是氢、甲氧基、2-甲氧基-乙氧基或2-二甲基氨基-乙氧基。12.根据权利要求2的用途，其中：Ra2是氢、未取代的C1-C6烷氧基、NHR9、或被杂环或氨基取代的C1-C6烷基；和R9是酰基或杂芳基。13.根据权利要求12的用途，其中Ra2是氢、甲氧基、乙酰氨基、吗啉-4-基甲基、吡啶-2-基氨基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基或甲磺酰氨基。14.根据权利要求2的用途，其中Rb3和Rb5独立地是未取代的C1-C6烷基或卤素。15.根据权利要求14的用途，其中Rb3和Rb5独立地是甲基、叔丁基、氟或氯。16.治疗有效量的至少一种化合物在制备通过降低IL-6在需要其的个体中治疗炎性疾病或癌症的药物中的用途，其中所述的至少一种化合物选自：3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮；2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；7-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-2，4-二甲氧基-1，6-萘啶-5(6H)-酮；2-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；2-(3-氯-4-羟基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；N-(2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)乙酰胺；2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6-(吗啉代甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮；2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基-6-(吗啉代甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮；7-(2-氨基-乙氧基)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮；7-(2-苄氧基-乙氧基)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5-甲氧基-7-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮；7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-6-(吡啶-4-基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-6-(吡啶-2-基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；和N-((2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)甲基)甲磺酰胺，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或水合物。17.治疗有效量的至少一种式II化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或水合物用于制备在需要其的个体中治疗和/或预防通过IL-6的改变的表达表征的非-心血管炎性疾病和相关的疾病状态或癌症的药物的用途，其中：P选自N和CRa1；V选自N和CRa4；W选自N和CH；U选自C＝O、C＝S、SO2、S＝O和SR1；Ra1、Ra3和Ra4独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基和卤素；Ra2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、杂环、氨基、酰胺、氟和溴；Rb2和Rb6独立地选自氢、甲基和氟；Rb3和Rb5独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和氨基；Rb2和Rb3和/或Rb5和Rb6可连接形成环烷基、苯基或杂环；和XRd选自2-羟基乙氧基、甲氧基、苄氧基乙氧基、2，3-二羟基丙氧基、氨基羰基乙氧基、甲基氨基羰基乙氧基、(4-甲氧基苯基)氨基羰基乙氧基、苄基氨基羰基乙氧基、4-羟基丁氧基、(5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)乙氧基、(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)乙氧基、甲基羰基氨基乙氧基、甲基羰基氨基甲基、(2，2，2-三氟-乙基氨基)乙氧基、甲磺酰基氨基乙氧基、异丁酰基氨基乙氧基、甲基氨基乙氧基、异丙基磺酰基氨基乙氧基、甲基羰基氨基乙氧基、二甲基氨基乙氧基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺、甲酰胺-N-2-乙氧基、甲基甲酰胺-N-2-乙氧基、二甲基磺酰基氨基乙氧基、氰基氨基乙氧基、(5-甲基异噁唑-3-基氨基)乙氧基、(嘧啶-2-基氨基)乙氧基、(异噁唑-3-基氨基)乙氧基、(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氨基)乙氧基、3-羟基丙基和2-羟基乙基，条件是Ra1、Ra2、Ra3和Ra4中至少一个不是氢；如果-XRd是-OCH2CH2OH，那么Rb3不是吡咯烷；和如果-XRd是-OMe，那么Ra2不是-CH2吗啉代。18.根据权利要求17的用途，其中U是C＝O；P是CRa1；Ra1选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素；Ra2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、杂环、酰胺和氨基；Ra3和Ra4独立地选自氢、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素；和Rb3和Rb5独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基，卤素和氨基，其中Rb2和Rb3和/或Rb5和Rb6可连接形成苯环。19.根据权利要求18的用途，其中，Ra1选自氢、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基和卤素。20.根据权利要求19的用途，其中Ra1选自氢、甲基、甲氧基、氯和氟。21.根据权利要求18的用途，其中Ra2选自氢、被杂环基取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氨基和杂环。22.根据权利要求21的用途，其中Ra2选自氢、甲氧基、乙酰氨基、吗啉代、吗啉-4-基甲基和(4-甲基哌嗪-1-基)甲基。23.根据权利要求18的用途，其中：Ra3选自氢、甲氧基、未取代的C1-C6烷基、卤素和n是1、2或3；和R5是用苯基或杂芳基取代的C1-C6烷基。24.根据权利要求23的用途，其中Ra3选自氢、甲氧基、氯、氟、异丙氧基、甲基、2-苄氧基乙氧基和2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基。25.根据权利要求18的用途，其中Ra4选自氢、未取代的C1-C6烷氧基和卤素。26.根据权利要求25的用途，其中Ra4选自氢、甲氧基和氯。27.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·C·汉森，G·S·瓦格纳，S·C·阿特韦尔，K·G·麦克卢尔，E·B·库利科夫斯基，
申请(专利权)人：雷斯韦洛吉克斯公司，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA