用于预防或治疗脂肪肝疾病的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于预防或治疗脂肪肝疾病的药物组合物，所述药物组合物包含(四氢吡喃‑4‑基)‑[2‑苯基‑5‑(1,1‑二氧代‑硫代吗啉‑4‑基)甲基‑1H‑吲哚‑7‑基]胺或其药学可接受的盐作为活性成分。根据本发明专利技术，(四氢吡喃‑4‑基)‑[2‑苯基‑5‑(1,1‑二氧代‑硫代吗啉‑4‑基)甲基‑1H‑吲哚‑7‑基]胺或其药学可接受的盐可以有效抑制脂肪肝、肝炎和肝纤维化，并且可以用于预防或治疗NAFLD，特别是NASH。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗脂肪肝疾病的组合物
本专利技术涉及一种用于预防或治疗脂肪肝疾病，特别是非酒精性脂肪性肝炎的组合物，所述组合物包含(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺或其药学可接受的盐作为活性成分。
技术介绍
所有脂肪肝疾病，包括发生在不喝酒者中的与酒精性肝病症相似的脂肪肝，均称作非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。在NAFLD患者中，肝中的脂肪酸合成总是被激活的，并且脂肪酸合成的激活是代谢综合征引起的在脂肪肝发展中的重要因素。NAFLD大致分为两组：单纯性脂肪肝，一般认为其具有轻微的预后，以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，由于单纯性脂肪肝不断伴有炎症或纤维化，其被认为具有不良预后，且据认为NASH是NAFLD的严重类型之一。到目前为止，已知二次打击理论是NASH发生和发展的主要病理机制。二次打击理论是这样的，表示因素如生活习惯或遗传因素的第一次打击发展单纯性脂肪肝，然后在脂肪肝状态下主要诱导的多个因素如氧化应激或炎性细胞因子充当第二次打击以使单纯性脂肪肝加重至NASH的严重阶段。对代谢综合征的治疗(已知是与NASH的发生相关的因素之一)是非常重要的，并且鉴于这方面，临床上尝试了对代谢综合征具有抑制效果的药物，如胰岛素抗性改善剂、抗氧化剂、高脂血症治疗剂、肝保护剂和血管紧张素II受体拮抗剂。但是，到目前为止对NASH的治疗有临床证据的药物几乎没有进展。例如，吡格列酮(其为胰岛素抗性改善剂)非常有希望作为治疗NASH的药物，但是其在3期临床试验中未表现出实际的改善效果，并且由于副作用如骨折的风险、体重增加、心力衰竭恶化和病危的问题，其未能显著符合治疗药物的标准。因此，迫切需要关于非酒精性脂肪性肝炎的预防或治疗的研究。与此同时，(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺是特定的线粒体的细胞坏死抑制剂，并且表现出以下效果：抑制毒素或应激引起的细胞死亡、增加细胞的生存力以及同时抗氧化和抗炎。换句话说，虽然已知(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺对细胞坏死相关的各种疾病有效，但是尚未有公开涉及预防和治疗脂肪肝疾病和代谢综合征，并且对这个问题没有进行研究。本专利技术人通过发现用(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺治疗NASH动物模型有效改善NASH的主要病理形式脂肪肝、肝炎症和肝纤维化完成了本专利技术。
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的是提供一种用于预防或治疗关于NAFLD，特别是NASH的脂肪肝疾病的药物组合物，所述药物组合物包含(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺或其药学可接受的盐作为活性成分。解决方案为了实现这个目的，本专利技术提供一种用于预防或治疗脂肪肝疾病的药物组合物，所述药物组合物包含(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺或其药学可接受的盐作为活性成分。在本文中，脂肪肝疾病可以是非酒精性脂肪肝疾病，特别是非酒精性脂肪性肝炎或单纯性脂肪肝，且本专利技术的组合物抑制肝脂肪的积累，并且通过抑制源自脂肪肝的氧化应激或炎性细胞因子对抑制肝的炎症和纤维化具有效果。具体实施方式以下更详细地描述本专利技术。根据本专利技术用于预防或治疗脂肪肝疾病的药剂包含(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺或其药学可接受的盐作为活性成分。在本专利技术中，“脂肪肝疾病”一般指这样的疾病，其中由中性脂肪沉积至肝细胞诱导的肝病症，并且包括酒精性脂肪肝疾病和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。在本专利技术中，“非酒精性脂肪肝疾病”与非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝综合征具有相同的含义。非酒精性脂肪肝疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和单纯性脂肪肝。例如，非酒精性脂肪肝疾病是这样的肝病症，其特征在于尽管没有明显的酒精摄入历史，但是在肝活组织检查上大泡性肝脂肪沉积与酒精性脂肪肝病症相似，并且包括具有轻微预后的单纯性脂肪肝和进行性NASH。此外，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)具有以下特征：1.没有明显的酒精摄入历史(酒精的量：20g或以下/天)。2.由明显的自身免疫性的疾病如病毒(HCV、HBV)引起的慢性肝疾病未计算在内。3.代谢综合征、肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压、高尿酸血症、睡眠呼吸暂停综合征等是风险因素。在具有多个风险因素的实例中，单纯性脂肪肝和NASH的可能性增加。4.还包括引起脂质代谢或线粒体功能异常的各种疾病或药物。例如，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)定义如下：1.Matteoni(Matteoni,C.A.,etal.,1999,Gastroenterology,116:1413-1419)将NAFLD分为4类：第1类表示单纯性脂肪肝，第2类表示脂肪性肝炎，第3类表示脂肪肝坏死(伴随有气球样变性)，而第4类表示肝细胞坏死，其伴随有Mallory小体(hyaline)或纤维化(伴随有气球样变性)。鉴于长期预后，认为类型3和4(其具有显著高频率发展为肝硬化或与肝相关的死亡)为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。2.在美国肝疾病研究协会的单一主题会议2002(SingleTopicConference2002,Neuschwander-Tetri,B.A.etal.,2003,Hepatology,37:1202-1219)中，鉴于作为NASH的关键组织病理学特征的脂肪变性(大泡性>微泡性，在小叶的中心区加重)、小叶炎症(轻度，嗜中性粒细胞或单核白细胞的浸润)和肝细胞气球样变性(明显地在脂肪变性的肝细胞附近和小叶的中心区中)，认为第3和4类NAFLD(Matteoni分类)为NASH。3.Brunt(Brunt,E.M.,etal.,1999,Am.J.Gastroenterol.,94:2467-2474)根据纤维化程度将NASH的发展进度分为4个阶段。第1阶段：小叶的中心区(3区)，第2阶段：1+门管区，第3阶段：桥接形成，以及第4阶段：肝硬化。在本专利技术中，“单纯性脂肪肝”指这样的情况，其中在脂肪性肝疾病中，仅显示肝细胞中的脂肪积累，未伴随有肝细胞的坏死、炎症或纤维化。作为施用本专利技术的预防或治疗药剂的脂肪肝疾病，优选非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，更优选单纯性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。如上文所述，在很大程度上支持二次打击理论作为NASH的发生和发展机制。二次打击理论是NASH通过下文的发生和发展机制发展至另一水平的假说。首先，作为第一次打击，发生肝脂肪的积累(脂肪肝)，而作为第二次打击，通过源自脂肪肝的氧化应激或炎性细胞因子发生肝的炎症和纤维化。关于第一次打击，本专利技术的(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺及其药学可接受的盐通过抑制肝脂肪合成激活和肝甘油三酯含量来抑制肝脂肪积累，从而优先控制脂肪肝。此外，关于第二次打击，本专利技术的化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防或治疗脂肪肝疾病的药物组合物，其包含(四氢吡喃‑4‑基)‑[2‑苯基‑5‑(1,1‑二氧代‑硫代吗啉‑4‑基)甲基‑1H‑吲哚‑7‑基]胺或其药学可接受的盐作为活性成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.18 KR 10-2014-00469041.一种用于预防或治疗脂肪肝疾病的药物组合物，其包含(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺或其药学可接受的盐作为活性成分。2.权利要求1的药物组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：金淳河，金亨秦，朴喜戌，安叙绚，宋敏镐，郑孝均，
申请(专利权)人：株式会社LG生命科学，
类型：发明
国别省市：韩国,KR