扩张型心肌病的治疗制造技术

本发明专利技术涉及单独或组合使用WNT途径或TGF

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】扩张型心肌病的治疗


[0001]本专利技术涉及单独或组合使用WNT途径或TGF
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β途径的非可表达抑制剂治疗扩张型心肌病，特别是遗传性扩张型心肌病。

技术介绍

[0002]尽管进行了治疗，心肌病和心力衰竭仍然是全世界发病率和死亡率的主要病因之一。扩张型心肌病(DCM或CMD)的特征在于心肌运动功能减退和心腔扩张。扩张型心肌病期间发生的心脏重塑包括与存在纤维化相关的心肌细胞损伤，它们彼此密不可分。对心肌细胞的损伤包括收缩能力的降低和结构的改变，这会导致细胞凋亡和纤维化的扩大，从而取代坏死的心肌细胞。成纤维细胞的增殖阻止了心肌细胞的代偿性肥大。这些表现在临床上将转化为心脏功能的下降。这种严重的并发症可能导致死亡。
[0003]病因特别包括遗传，以及多种毒性剂、代谢剂或感染剂。冠状动脉疾病和高血压可能起作用，但不是主要病因。在许多情况下，病因仍不清楚。涉及心肌细胞的确切机制取决于疾病的病因。在遗传诱导的扩张型心肌病中，涉及的大部分基因编码心肌细胞的结构元件，包括涉及细胞粘附和信号传导途径的细胞外基质或高尔基体蛋白(层粘连蛋白、fukutin)；涉及细胞连接的桥粒蛋白(桥粒糖蛋白、斑珠蛋白)；涉及钙稳态的肌质网蛋白(RYR2、SERCA2a(ATP2A2)、受磷蛋白)；涉及心肌结构组织的核包膜蛋白(核纤层蛋白A/C)；涉及细胞骨架完整性和肌力传递的细胞骨架蛋白(肌营养不良蛋白、肌钙蛋白、α
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辅肌动蛋白、结蛋白、肌聚糖)；以及涉及肌力的产生和传递的肌节蛋白(肌联蛋白、肌钙蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白)。在杜兴氏肌营养不良症(DMD)中，其是一种由抗肌萎缩蛋白基因突变引起的肌肉疾病，临床上在15岁左右出现扩张型心肌病并且几乎影响所有20岁以后的患者。就贝克尔肌营养不良症(BMD)(DMD的等位基因形式)而言，心脏损伤在20岁时出现，并且70％的患者在35岁后受到影响。肌联蛋白(肌节的一种巨大蛋白质)引起的DCM与1/250例心力衰竭有关(Burke et al.,JCI Insight.2016；1(6):e86898.doi:10.1172/jci.insight.86898)。
[0004]目前可用于治疗获得性扩张型心肌病的药物将改进症状但不治疗疾病的致病机制。开具的治疗是针对心力衰竭的那些治疗，伴随有卫生和饮食措施，例如减少酒精消耗、减少水和盐摄取以及适度和定期的体育锻炼。在药物治疗中，转化酶抑制剂(ACE抑制剂)的血管紧张素II阻止血管紧张素II的产生以降低血管收缩和血压。利尿药通过抑制肾钠重吸收从体内除去过量的盐和水。β
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阻断剂或β
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肾上腺素能受体拮抗剂阻断扩张型心肌病期间刺激的肾上腺素能系统介质的作用并降低心率。盐皮质激素受体拮抗剂阻断醛固酮的结合并降低血压。当心律紊乱严重时，开具抗心律失常药物如胺碘酮。也可以考虑植入起搏器和/或自动除颤器。在最严重的病例中，患者可受益于心脏移植(Ponikowski et al.,European Heart Journal,2016,37,2129
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2200)。
[0005]因此，这些方法对于治疗DMD和肌联蛋白病的扩张型心肌病也是有效的。目前对于这些病理没有治愈性治疗。通常在DMD中开具的皮质类固醇治疗由于减少炎症而允许改进
中期肌肉表型，但是其对心脏表型的作用是有争议的。与肌营养不良蛋白和肌联蛋白相关的DMD的治疗需要每年和系统的心脏检查(心电图和超声)。特别地，当作为从儿童期起的预防性治疗时，培哚普利(一种血管紧张素转化酶抑制剂)已经显示出降低DMD患者的死亡率(Duboc et al.,Journal of the American College of Cardiology,2005,45,855
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857)。在治疗DMD的心脏损伤中测试的分子主要是已经用于治疗心力衰竭的分子。其它疗法旨在通过减少纤维化来治疗肌肉和心脏损伤。这是潘瑞鲁单抗(II期试验NCT02606136)，一种抗结缔组织生长因子的单克隆抗体，和他莫昔芬(I期试验NCT02835079和III期试验NCT03354039)，一种抗雌激素的情况。
[0006]因此，医学上需要开发用于扩张型心肌病，尤其是遗传性扩张型心肌病的新治疗策略。
[0007]WNT(或Wnt)途径协调各种生物过程，例如细胞增殖、分化、器官发生、组织再生和肿瘤发生。经典地，Wnt信号传导分为β
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连环蛋白依赖性(典型的，Wnt/β
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连环蛋白途径)和β
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连环蛋白依赖性(非典型的，Wnt/平面细胞极性(PCO)和钙途径)。所有三种都通过不同分泌性糖蛋白(Wnt配体)与卷曲蛋白(FZD)受体家族的结合而激活，以转导细胞中来自散乱蛋白(DVL)的信号级联。Wnt途径由内源性拮抗剂(如dickkopf、Wnt抑制性信号蛋白、分泌型卷曲相关蛋白和cerberus)调节。WNT蛋白的分泌主要依赖于豪猪(PORCN)的酰化。β
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连环蛋白是Wnt信号转导中的关键信号转导蛋白。由腺瘤性结肠息肉病(APC)、酪蛋白激酶1(CK1)和糖原合酶激酶3α/β(GSK
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3α/β)和轴蛋白组成的β
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连环蛋白破坏复合物通过磷酸化介导的蛋白水解紧密控制β
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连环蛋白。聚ADP
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核糖基化酶端锚聚合酶通过泛素介导的蛋白酶体降解与轴蛋白相互作用并降解轴蛋白。在不存在配体的情况下，积聚在细胞质中的β
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连环蛋白被破坏复合物降解。在分泌的Wnt蛋白之一与其卷曲受体(FZD)和脂蛋白共受体(LRP5/6)结合后，细胞质β
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连环蛋白被稳定并易位至细胞核中，在其中β
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连环蛋白与转录因子TCF/LEF和CBP相互作用以调节其靶基因(Rao et al.,Circ.Res.,2010,106,1798
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1806；The Wnt Homepage(http://www.stanford.edu/group/nusselab/cgi
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bin/wnt/)。
[0008]Wnt信号传导的异常上调与癌症、骨关节炎和多囊肾病有关，而Wnt信号传导的异常下调与骨质疏松症、糖尿病和神经元退行性疾病有关。Wnt/β
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连环蛋白途径是人癌症的治疗性靶标，并且已经在各种人癌症的临床前和临床研究中检验了各种Wnt抑制剂：PORCN抑制剂、Wnt配体拮抗剂(FZD诱饵受体)、FZD拮抗剂/单克隆抗体、CBP/β
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连环蛋白结合抑制剂和β
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连环蛋白靶向抑制剂。也已经开发通过稳定轴蛋白下调β
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联蛋白稳定的端锚聚合酶抑制剂，包括XAV939、JW
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55、RK
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287107和G007
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LK(综述于Jung和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.Wnt或TGF
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β途径的非可表达抑制剂或其组合，其用于治疗扩张型心肌病。2.根据权利要求1所述的用于用途的抑制剂，其抑制Wnt或TGF
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β途径的靶蛋白的活性。3.根据权利要求2所述的用于用途的抑制剂，其是小分子抑制剂。4.根据权利要求3所述的用于用途的抑制剂，其是选自下组的小分子Wnt抑制剂：豪猪抑制剂、β
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连环蛋白转录活性抑制剂、Wnt抑制剂、CK1激动剂、LRP6抑制剂、蓬乱蛋白抑制剂和端锚聚合酶抑制剂。5.根据权利要求4所述的用于用途的抑制剂，其是端锚聚合酶抑制剂。6.根据权利要求4或5所述的用于用途的抑制剂，其中所述小分子抑制剂选自下组：JW
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55、FH535、ICG
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001和XAV939；优选XAV939。7.根据权利要求3所述的用于用途的抑制剂，其是小分子TGFβRI或TGFβRI和TGFβRII激酶抑制剂。8.根据权利要求7所述的用于用途的抑制剂，其中所述小分子抑制剂选自下组：LY2157299、LY210976、GW788388和SB
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431542；优选SB
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431542。9.根据权利要求1所述的用于用途的抑制剂，其抑制Wnt或TGF...

【专利技术属性】
技术研发人员：I，
申请(专利权)人：埃夫里瓦尔德艾松大学国家医疗保健研究所，
类型：发明
国别省市：