用于治疗扩张型心肌病的CILP-1抑制剂制造技术

本公开涉及扩张型心肌病的治疗，特别是CILP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗扩张型心肌病的CILP
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1抑制剂


[0001]本公开涉及扩张型心肌病的治疗，特别是使用CILP
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1抑制剂。

技术介绍

[0002]尽管进行了治疗，心肌病和心力衰竭仍然是全世界发病率和死亡率的主要病因之一。扩张型心肌病(DCM或CMD)的特征在于心肌运动功能减退和心腔扩张。扩张型心肌病期间发生的心脏重塑包括与存在纤维化相关的心肌细胞损伤，它们彼此密不可分。对心肌细胞的损伤包括收缩能力的降低和结构的改变，这会导致细胞凋亡和纤维化的扩大，从而取代坏死的心肌细胞。成纤维细胞的增殖阻止了心肌细胞的代偿性肥大。这些表现在临床上将转化为心脏功能的下降。这种严重的并发症可能导致死亡。
[0003]病因特别包括遗传，以及多种毒性剂、代谢剂或感染剂。冠状动脉疾病和高血压可能起作用，但不是主要病因。在许多情况下，病因仍不清楚。涉及心肌细胞的确切机制取决于疾病的病因。在遗传诱导的扩张型心肌病中，涉及的大部分基因编码心肌细胞的结构元件，包括涉及细胞粘附和信号传导途径的细胞外基质或高尔基体蛋白(层粘连蛋白、fukutin)；涉及细胞连接的桥粒蛋白(桥粒糖蛋白、斑珠蛋白)；涉及钙稳态的肌质网蛋白(RYR2、ATP2A2、受磷蛋白)；涉及心肌结构组织的核包膜蛋白(核纤层蛋白A/C)；涉及细胞骨架完整性和肌力传递的细胞骨架蛋白(肌营养不良蛋白、肌钙蛋白、α
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辅肌动蛋白、结蛋白、肌聚糖)；以及涉及肌力的产生和传递的肌节蛋白(肌联蛋白、肌钙蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白)。在杜兴氏肌营养不良症(DMD)中，其是一种由抗肌萎缩蛋白基因突变引起的肌肉疾病，临床上在15岁左右出现扩张型心肌病并且几乎影响所有20岁以后的患者。就贝克尔肌营养不良症(BMD)(DMD的等位基因形式)而言，心脏损伤在20岁时出现，并且70％的患者在35岁后受到影响。肌联蛋白(肌节的一种巨大蛋白质)引起的DMC与1/250例心力衰竭有关(Burke et al.,JCI Insight.2016；1(6):e86898)。
[0004]目前可用于治疗获得性扩张型心肌病的药物将改进症状但不治疗病因。开具的治疗是针对心力衰竭的那些治疗，伴随有卫生和饮食措施，例如减少酒精消耗、减少水和盐摄取以及适度和定期的体育锻炼。在药物治疗中，转化酶抑制剂(ACE抑制剂)的血管紧张素II阻止血管紧张素II的产生以降低血管收缩和血压。利尿药通过抑制肾钠重吸收从体内除去过量的盐和水。β
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阻断剂或β
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肾上腺素能受体拮抗剂阻断扩张型心肌病期间刺激的肾上腺素能系统介质的作用并降低心率。盐皮质激素受体拮抗剂阻断醛固酮的结合并降低血压。当心律紊乱严重时，开具抗心律失常药物(如胺碘酮)。也可以考虑植入起搏器和/或自动除颤器。在最严重的病例中，患者可受益于心脏移植(Ponikowski,et al.2016,European Heart Journal,37,2129
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2200)。
[0005]因此，这些方法对于治疗DMD和肌联蛋白病的扩张型心肌病也是有效的。目前对于这些病理没有治愈性治疗。通常在DMD中开具的皮质类固醇治疗由于减少炎症而允许改进中期肌肉表型，但是其对心脏表型的作用是有争议的。与肌营养不良蛋白和肌联蛋白相关的DMD的治疗需要每年和系统的心脏检查(心电图和超声)。特别地，当作为从儿童期起的预
防性治疗时，培哚普利(一种血管紧张素转化酶抑制剂)已经显示出降低DMD患者的死亡率(Duboc,D.,et al.2005.Journal of the American College of Cardiology 45,855
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857)。
[0006]在治疗DMD的心脏损伤中测试的分子主要是已经用于治疗心力衰竭的分子。其它疗法旨在通过减少纤维化来治疗肌肉和心脏损伤。这是潘瑞鲁单抗(II期试验NCT02606136)，一种抗结缔组织生长因子的单克隆抗体，和他莫昔芬(I期试验NCT02835079和III期试验NCT03354039)，一种抗雌激素的情况。因此，医学上需要开发用于扩张型心肌病的新治疗策略。
[0007]CILP
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1是主要在关节软骨的软骨细胞中发现的基质
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细胞蛋白，但最近发现它的表达在人特发性扩张型心肌病和梗死中显著更高(Yung,C.K.,et al.2004.Genomics,83,281
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297；van Nieuwenhoven,etal.2017.Scientific Reports,7,16042)。
[0008]在正常小鼠的心脏中，CILP
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1由心肌细胞和成纤维细胞表达，该蛋白存在于细胞溶质、核级分和胞外基质中(Zhang,C.
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L,et al.2018.Journal of molecular and cellular cardiology 116,135
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144；van Nieuwenhoven,et al.2017.Scientific Reports 7,16042)。CILP
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1蛋白的表达在诱导的心脏纤维化的小鼠模型中增加，并且其表达由TGF
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β1刺激(Mori,M.,et al.2006.Biochemical and biophysical research communications,341,121
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127)。CILP
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1似乎对心脏重塑具有积极作用，特别是通过结合TGF
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β1经由细胞中的SMAD信号传导途径对TGF
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β活性的抑制作用(Zhang,C.
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L,et al.2018,Journal of molecular and cellular cardiology,116,135
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144,van Nieuwenhoven,et al.2017.Scientific Reports 7,16042,Shindo,K.et al.2017,International Journal of Gerontology,11,67
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74)。
[0009]专利技术概述
[0010]本专利技术人已经发现CILP
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1表达在遗传诱导的扩张型心肌病、杜兴氏肌营养不良(DBA2mdx小鼠)和肌联蛋白病(DeltaMex5小鼠)的两种开发的模型中过表达。使用作为扩张型心肌病的严重模型的DeltaMex5小鼠模型，并且与先前的研究相反，本专利技术人出人意料地表明在DeltaMex5小鼠中CILP
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1表达的抑制显示出心脏纤维化的显著改进和心脏肥大的减少。这些结果表明，CILP
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1的抑制代表了用于扩张型心肌病的治疗方法，特别是遗传诱导的心肌病(如肌联蛋白病)，对于该遗传诱导的心肌病(如肌本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.CILP
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1抑制剂，其用于治疗扩张型心肌病。2.根据权利要求1所述的用于用途的CILP
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1抑制剂，其中所述CILP
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1抑制剂是干扰CILP
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1表达的核酸。3.根据权利要求2所述的用于用途的CILP
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1抑制剂，其中所述干扰核酸分子是shRNA。4.根据权利要求3所述的用于用途的CILP
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1抑制剂，其由核酸构建体编码。5.根据权利要求4所述的用于用途的CILP
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1抑制剂，其中所述核酸构建体包含至少一个选自下组的序列：SEQ ID NO：1
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4。6.根据权利要求4所述的用于用途的CILP
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1抑制剂，其中所述核酸构建体包含序列SEQ ID NO：1
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4。7.根据权利要求4
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6中任一项所述的用于用途的CILP
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1抑制剂，其中将所述核酸构建体包装到病毒颗粒中。8.根据权利要求7所述的用于用途的CILP
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1抑制剂，其中所述病毒颗粒是腺相关病毒(AAV)颗粒。9.根据权利要求8所述的用于用途的CILP
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1抑制剂，其中包装到AAV颗粒的所述核酸构建体包含AAV
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2血清型的5
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ITR和3
’‑
ITR或对应于所选AAV颗粒血清型的5
’
ITR和3
...

【专利技术属性】
技术研发人员：I，
申请(专利权)人：埃夫里瓦尔德艾松大学国家医疗保健研究所，
类型：发明
国别省市：