乙型肝炎患者的寡核苷酸治疗制造技术

本发明专利技术提供用于治疗人类患者的乙型肝炎或乙型肝炎病毒感染的寡核苷酸。或乙型肝炎病毒感染的寡核苷酸。或乙型肝炎病毒感染的寡核苷酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】乙型肝炎患者的寡核苷酸治疗


[0001]本专利技术涉及寡核苷酸在用于治疗人类患者的乙型肝炎或乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法中的用途，特别是与治疗未接受NUC的患者(NUC是指核苷(核苷酸)类似物化合物)相关的乙型肝炎感染的用途。
[0002]对序列表的引用
[0003]本公开与电子格式的序列表一起提交，该序列表作为2021年8月1日创建的名为P120786PCT_ST25的文件提供。该序列表电子格式的信息全文通过引用并入本文。

技术介绍

[0004]乙型肝炎病毒(HBV)是一种DNA病毒，其感染肝细胞，并在受感染的细胞内建立cccDNA(也称为微型染色体)，作为HBV复制和抗原产生的模板。HBV是一种嗜肝、非细胞病变病毒，可引起急性或慢性肝炎、肝硬化和/或肝细胞癌。据世界卫生组织估计，全世界有超过20亿人被感染，每年发生约400万例急性病例。令人遗憾的是，每年导致100万人死亡，且存在3.5亿至4亿慢性携带者。大约25％的携带者死于慢性肝炎，进展为肝硬化的发生率为每年2
‑
5％，并且每年肝功能失代偿的发生率为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种寡核苷酸，其包含与反义链形成双链体区域的有义链，其中：所述有义链由如GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC(SEQ ID NO:1)所示的序列组成，并且包含在位置3、8
‑
10、12、13和17处的2'
‑
氟修饰的核苷酸，在位置1、2、4
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7、11、14
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16、18
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26和31
‑
36处的2'
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O
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甲基修饰的核苷酸，以及在位置1和2处的核苷酸之间的硫代磷酸酯键合，其中所述有义链上
‑
GAAA
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序列的核苷酸中的每一个缀合至单价GalNAc部分；并且所述反义链由如UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG(SEQ ID NO:2)所示的序列组成，并且包含在位置2、3、5、7、8、10、12、14、16和19处的2'
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氟修饰的核苷酸，在位置1、4、6、9、11、13、15、17、18和20
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22处的2'
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O
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甲基修饰的核苷酸，以及在位置1和2处的核苷酸之间、在位置2和3处的核苷酸之间、在位置3和4处的核苷酸之间、在位置20和21处的核苷酸之间，以及在位置21和22处的核苷酸之间的硫代磷酸酯键合，其中所述反义链的5'
‑
核苷酸的糖的4'
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碳包含甲氧基膦酸酯(MOP)；或其药用盐，其用于治疗人类患者的乙型肝炎或乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法中所述方法包括经由皮下途径向所述患者施用约0.1mg/kg至约12mg/kg的初始剂量的所述寡核苷酸。2.一种寡核苷酸，其包含与反义链形成双链体区域的有义链，其中：所述有义链由如GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC(SEQ ID NO:1)所示的序列组成，并且包含在位置3、8
‑
10、12、13和17处的2'
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氟修饰的核苷酸，在位置1、2、4
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7、11、14
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16、18
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26和31
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36处的2'
‑
O
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甲基修饰的核苷酸，以及在位置1和2处的核苷酸之间的硫代磷酸酯键合，其中所述有义链上
‑
GAAA
‑
序列的核苷酸中的每一个缀合至单价GalNAc部分；并且所述反义链由如UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG(SEQ ID NO:2)所示的序列组成，并且包含在位置2、3、5、7、8、10、12、14、16和19处的2'
‑
氟修饰的核苷酸，在位置1、4、6、9、11、13、15、17、18和20
‑
22处的2'
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O
‑
甲基修饰的核苷酸，以及在位置1和2处的核苷酸之间、在位置2和3处的核苷酸之间、在位置3和4处的核苷酸之间、在位置20和21处的核苷酸之间，以及在位置21和22处的核苷酸之间的硫代磷酸酯键合，其中所述反义链的5'
‑
核苷酸的糖的4'
‑
碳包含甲氧基膦酸酯(MOP)；或其药用盐，其用于治疗人类患者的乙型肝炎或乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法中所述方法包括经由皮下途径向所述患者施用约6mg至约800mg的初始剂量的所述寡核苷酸。3.根据权利要求1或权利要求2所述使用的寡核苷酸，其中所述乙型肝炎或HBV感染为慢性乙型肝炎或慢性HBV感染。4.根据权利要求1或权利要求3所述使用的寡核苷酸，其中所述初始剂量为约1.5mg/
kg、约3mg/kg或约6mg/kg。5.根据权利要求2或权利要求3所述使用的寡核苷酸，其中所述初始剂量为约100mg、约200mg或约400mg。6.根据权利要求1至5中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述初始剂量为单一剂量或为施用的唯一剂量。7.根据权利要求1、3、4或6中任一项所述使用的寡核苷酸，其进一步包括以约0.1mg/kg至约12mg/kg的量向所述患者施用一个或多个后续剂量的所述寡核苷酸。8.根据权利要求7所述使用的寡核苷酸，其中所述后续剂量为约1.5mg/kg、约3mg/kg或约6mg/kg。9.根据权利要求2、3、5或6中任一项所述使用的寡核苷酸，其进一步包括以约6mg至约800mg的量向所述患者施用一个或多个后续剂量的所述寡核苷酸。10.根据权利要求9所述使用的寡核苷酸，其中所述后续剂量为约100mg、约200mg或约400mg。11.根据权利要求7至10中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述剂量在时间上彼此间隔至少约四周。12.根据权利要求7至11中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述剂量在时间上彼此间隔约四周，并且历经约48周、约24周、约三个月或约12周的时段进行施用。13.根据权利要求7至11中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述剂量中的每个剂量之间的时间段独立地选自由以下项组成的组：约四周、约一个月、约两个月、约三个月或约六个月。14.根据权利要求7至13中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述剂量中的每个剂量之间的所述时间段如表1中方案中的任一方案所示。15.根据权利要求1至14中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述方法包括治疗假期，优选约三个月至约六个月。16.根据权利要求1至15中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述患者未接受过抗病毒治疗或所述患者先前未以抗病毒疗法进行治疗，优选至少约六个月的时段。17.根据权利要求16所述使用的寡核苷酸，其中所述抗病毒疗法为核苷酸(核苷)类似物(NUC)或含干扰素药剂。18.根据权利要求1至17中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述患者为：核苷酸(核苷)类似物(NUC)抑制的、免疫活性的、肝硬化的、免疫耐受的、非活动性携带者、HBeAg阳性的、HBeAg阴性的或HBVδ共感染。19.根据权利要求1至18中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸作为单一疗法进行施用。20.根据权利要求1至18中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述方法进一步包括施用有效量的至少一种另外的治疗剂。21.根据权利要求20所述使用的寡核苷酸，其中所述另外的治疗剂为抗病毒剂。22.根据权利要求21所述使用的寡核苷酸，其中所述抗病毒剂为以下各项中的一项或多项：干扰素；利巴韦林；HBV RNA复制抑制剂；第二反义寡聚体；HBV治疗性疫苗；HBV预防性疫苗；拉米夫定(3TC)；恩替卡韦；替诺福韦；替比夫定(LdT)；阿德福韦；HBV抗体疗法(单克
隆或多克隆)；抗PDL1/PD1单克隆抗体；抗PD
‑
L1反义寡核苷酸；TLR7激动剂；TLR8激动剂；以及CpAM。23.根据权利要求22所述使用的寡核苷酸，其中所述抗PD
‑
L1反义寡核苷酸具有式GN2
‑
C6ocoaoCCtatttaacatcAGAC(化合物I)，其中C6表示具有6个碳的氨基烷基，大写字母表示β
‑
D
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氧LNA核苷，小写字母表示DNA核苷，所有LNA C为5
‑
甲基胞嘧啶，下标o表示磷酸二酯核苷键合，并且除非另有说明，否则所有核苷间键合为硫代磷酸酯核苷间键合，并且其中GN2表示以下三价GalNAc簇：并且进一步地，其中所述三价GalNAc簇的波浪线示出所述三价GalNAc簇与所述C6氨基烷基的缀合位点；或其药用盐。24.根据权利要求22所述使用的寡核苷酸，其中所述CpAM为化合物II：或其药用盐、对映体或非对映体。25.根据权利要求22所述使用的寡核苷酸，其中所述TLR7激动剂为化合物III：
或其药用盐、对映体或非对映体。26.根据权利要求23至25中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述抗病毒剂为以下各项中的一项或多项，例如以下各项中的所有三项：化合物I或其药用盐；化合物II或其药用盐、对映体或非对映体；以及化合物III或其药用盐、对映体或非对映体。27.根据权利要求22所述使用的寡核苷酸，其中所述HBV抗体疗法为与乙型肝炎表面抗原结合(抗
‑
HBsAg)的抗体。28.根据权利要求27所述使用的寡核苷酸，其中所述抗
‑
HBsAg抗体包含重链可变结构域(VH)，其包含：(a)CDR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；(b)CDR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；以及(c)CDR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，以及轻链可变结构域(VL)，其包含：(d)CDR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(e)CDR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；以及(f)CDR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。29.根据权利要求28所述使用的寡核苷酸，其中所述抗体包含选自由以下项组成的组的序列：(a)VH序列，其与SEQ ID NO:19的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性；(b)VL序列，其与SEQ ID NO:18的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性；以及(c)如(a)中所定义的VH序列和如(b)中所定义的VL序列。30.根据权利要求28或权利要求29所述使用的寡核苷酸，其中所述抗体包含SEQ ID NO:19的VH序列和SEQ ID NO:18的VL序列。31.根据权利要求28至30中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述抗体包含SEQ ID NO:21或76的重链和SEQ ID NO:20的轻链。32.根据权利要求27所述使用的寡核苷酸，其中所述抗
‑
HBsAg抗体包含重链可变结构域(VH)，其包含：(a)CDR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列；(b)CDR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；以及(c)CDR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列，以及轻链可变结构域(VL)，其包含：(d)CDR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(e)CDR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；以及(f)CDR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。33.根据权利要求32所述使用的寡核苷酸，其中所述抗体包含选自由以下项组成的组的序列：
(a)VH序列，其与SEQ ID NO:37的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性；(b)VL序列，其与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性；以及(c)如(a)中所定义的VH序列和如(b)中所定义的VL序列。34.根据权利要求32或权利要求33所述使用的寡核苷酸，其中所述抗体包含SEQ ID NO:37的VH序列和SEQ ID NO:36的VL序列。35.根据权利要求32至34中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述抗体包含SEQ ID NO:39或77的重链和SEQ ID NO:38的轻链。36.根据权利要求27所述使用的寡核苷酸，其中所述抗
‑
HBsAg抗体包含重链可变结构域(VH)，其包含：(a)CDR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(b)CDR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；以及(c)CDR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，以及轻链可变结构域(VL)，其包含：(d)CDR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(e)CDR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列；以及(f)CDR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列。37.根据权利要求36所述使用的寡核苷酸，其中所述抗体包含选自由以下项组成的组的序列：(a)VH序列，其与SEQ ID NO:55的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性；(b)VL序列，其与SEQ ID NO:54的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性；以及(c)如(a)中所定义的VH序列和如(b)中所定义的VL序列。38.根据权利要求36或权利要求37所述使用的寡核苷酸，其中所述抗体包含SEQ ID NO:55的VH序列和SEQ ID NO:54的VL序列。39.根据权利要求36至38中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述抗体包含SEQ ID NO:57或78的重链和SEQ ID NO:56的轻链。40.根据权利要求27所述使用的寡核苷酸，其中所述抗
‑
HBsAg抗体包含重链可变结构域(VH)，其包含：(a)CDR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(b)CDR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；以及(c)CDR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，以及轻链可变结构域(VL)，其包含：(d)CDR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(e)CDR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列；以及(f)CDR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列。41.根据权利要求40所述使用的寡核苷酸，其中所述抗体包含选自由以下项组成的组的序列：(a)VH序列，其与SEQ ID NO:73的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性；(b)VL序列，其与SEQ ID NO:72的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性；以及(c)如(a)中所定义的VH序列和如(b)中所定义的VL序列。42.根据权利要求40或权利要求41所述使用的寡核苷酸，其中所述抗体包含SEQ ID NO:73的VH序列和SEQ ID NO:72的VL序列。43.根据权利要求40至42中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述抗体包含SEQ ID NO:75或79的重链和SEQ ID NO:74的轻链。
44.根据权利要求31、35、39或43中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述抗体包含权利要求中任一项所述的轻链和权利要求31、35、39或43中任一项所述的重链，通过选自由以下各项组成的组的取代进行修饰：i)M252Y、S254T和T256E；ii)M428L、N434A和Y436T；iii)N434A；以及iv)T307H和N434H。45.根据权利要求20至44中任一项所述使用的寡核苷酸，其中同时或依次施用所述寡核苷酸和所述另外的治疗剂。46.根据权利要求45所述使用的寡核苷酸，其中所述另外的治疗剂为治疗性疫苗，进一步地，其中依次施用所述寡核苷酸和所述治疗性疫苗，优选地其中在施用所述寡核苷酸之后，施用1至3剂量之间的所述治疗性疫苗。47.根据权利要求20至46中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述方法包括单一疗法导入阶段，其中在任何另外的治疗剂的第一剂量之前，施用一个或多个剂量的所述寡核苷酸。48.根据权利要求1、3、4、7、8或11至47中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述患者先前未以抗病毒疗法进行治疗，其中向所述患者施用约1.5mg/kg、约3mg/kg或约6mg/kg的初始剂量的所述寡核苷酸，然后施用各自为约1.5mg/kg、约3mg/kg或约6mg/kg的三个后续剂量的所述寡核苷酸，其中所述剂量在时间上彼此间隔约四周的时段。49.根据权利要求1、3、4、6或16至19中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述患者先前未以抗病毒疗法进行治疗，其中所述方法由以约1.5mg/kg、约3mg/kg或约6mg/kg的量施用一个剂量的所述寡核苷酸组成。50.根据权利要求1、3、4、6或16至19中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述患者先前未以抗病毒疗法进行治疗，其中所述方法包括以约1.5mg/kg、约3mg/kg或约6mg/kg的量施用单一剂量的所述寡核苷酸。51.根据权利要求1至50中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含与反义链形成双链体区域的有义链，其中：所述有义链由如GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC(SEQ ID NO:1)所示的序列组成，并且包含在位置3、8
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10、12、13和17处的2'
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氟修饰的核苷酸，在位置1、2、4
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7、11、14
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16、18
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26和31
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36处的2'
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O
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甲基修饰的核苷酸，以及在位置1和2处的核苷酸之间的一个硫代磷酸酯键合，其中所述有义链上
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GAAA
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序列的核苷酸中的每一个缀合至单价GalNAc部分；其中所述
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GAAA
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序列包含结构：
并且所述反义链由如UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG(SEQ ID NO:2)所示的序列组成，并且包含在位置2、3、5、7、8、10、12、14、16和19处的2'
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氟修饰的核苷酸，在位置1、4、6、9、11、13、15、17、18和20
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22处的2'
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O
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甲基修饰的核苷酸，以及在位置1和2处的核苷酸之间、在位置2和3处的核苷酸之间、在位置3和4处的核苷酸之间、在位置20和21处的核苷酸之间，以及在位置21和22处的核苷酸之间的五个硫代磷酸酯键合，其中所述反义链的5'
‑
核苷酸具有以下结构：或其药用盐。
52.根据权利要求1至51中任一项所述使用的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸是药用盐的形式，优选钠盐或钾盐。53.根据权利要求52所述使用的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的所述药用盐如图2A或图2B所示。54.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至53中任一项所述的寡核苷酸或其药用盐以及药用溶剂、载体、赋形剂、稀释剂或佐剂，用于根据权利要求1至53中任一项所述使用。55.根据权利要求54所述使用的药物组合物，其中所述药用溶剂、载体、赋形剂、稀释剂或佐剂为磷酸盐缓冲盐水。56.一种用于治疗人类患者的乙型肝炎或乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法，所述方法包括向所述患者施用包含与反义链形成双链体区域的有义链的寡核苷酸，其中：所述有义链由如GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC(SEQ ID NO:1)所示的序列组成，并且包含在位置3、8
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10、12、13和17处的2'
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氟修饰的核苷酸，在位置1、2、4
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7、11、14
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16、18
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26和31
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36处的2'
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O
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甲基修饰的核苷酸，以及在位置1和2处的核苷酸之间的硫代磷酸酯键合，其中所述有义链上
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GAAA
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序列的核苷酸中的每一个缀合至单价GalNAc部分；并且所述反义链由如UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG(SEQ ID NO:2)所示的序列组成，并且包含在位置2、3、5、7、8、10、12、14、16和19处的2'
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氟修饰的核苷酸，在位置1、4、6、9、11、13、15、17、18和20
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22处的2'
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O
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甲基修饰的核苷酸，以及在位置1和2处的核苷酸之间、在位置2和3处的核苷酸之间、在位置3和4处的核苷酸之间、在位置20和21处的核苷酸之间，以及在位置21和22处的核苷酸之间的硫代磷酸酯键合，其中所述反义链的5'
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核苷酸的糖的4'
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【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：迪赛尔纳制药公司，
类型：发明
国别省市：