2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮衍生物及其合成方法和用途，本发明专利技术属药物技术领域，涉及通式(I)为：R1为O(CH2)n-1H，n＝1-10；或NH(CH2)n-2H，n＝2-10；或NH(CH2)n-3(CH3)2，n＝3-10；或N(CH2)n-4，n＝6-10；或NH(CH2)n-5C6H4-L，n＝5-10；R2为H；或X-O(CH2)n-1H，n＝1-10；或X-NH(CH2)n-2(CH3)2，n＝2-10；X为m-CH2C6H4CO；L为各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OCF3、SCF3、OH、SH、NH2、COOR、R、OR、SR、NHR、NRR、OCOR、SCOR、NHCOR，其中R为C1-6的直链烷基、支链烷基或脂环烷基或苯基。本发明专利技术公开了这些化合物结构和合成方法及体外乙酰胆碱酯酶抑制活性，可进一步开发成为治疗阿尔茨海默症的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属药物
，涉及一类结构新颖的2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮衍生物以及其合成方法和在医学上的应用。技术背景阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)又称早老性痴呆症，目前已成为老年人群最为常见的痴呆类型，在解剖与临床事件中所占的比例达到50％-56％，也是目前在世界范围内导致老年人死亡的一大重要原因。阿尔茨海默症是一种神经退行性疾病，目前已超过3.5亿人口罹患该病，并在确诊后3到9年的时间内会发生死亡。年龄增长是导致患病最主要的因素，65岁以上的老年人每增长5岁，其发病率增大一倍，85岁以上的老年人发病率高达1/3。目前，基于不同角度，关于AD的发病机制提出了很多假说，其中包括胆碱能假说、β-样淀粉蛋白沉积说、自由基损伤假说、Tau蛋白过度磷酸化假说、Ca2+离子失衡假说、基因错义突变假说、雌激素水平下降假说和炎症反应假说等。由于AD病人的突触间隙乙酰胆碱的浓度下降较为明显，胆碱能神经系统异常导致80％AD病人胆碱能系统神经受损，因而乙酰胆碱酯酶抑制剂得到较好的发展。目前成功上市了乙酰胆碱酯酶抑制剂有包括他克林(tacrine，)、多奈哌齐(donepezil，)、利伐斯的明(rivastigmine，)、加兰他敏(galanthamine，)和石杉碱甲(huperzineA，哈伯因)。乙酰胆碱酯酶抑制剂主要用于治疗轻、中度AD，其中多奈哌齐还能治疗重度AD。但由于上述乙酰胆碱酯酶只能减轻AD症状，且持续单一用药会带来疗效下降及副作用增加的后果，所以进一步发现和开发新型高效的乙酰胆碱酯酶抑制剂对阿尔茨海默症的治疗具有意义。1996年，欧洲专利EP0712849A2中公开了一种喹唑啉-2，4-二酮类衍生物的制备工艺，未公开其用途。2006年，美国专利US2006/0135557中公开了一种异喹啉-1，3，4-三酮类化合物及其合成方法和在医学上的应用，对含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)具有抑制活性，能延缓细胞的凋亡，可开发为用于神经性退行性疾病的治疗，特别是作为治疗阿尔茨海默症、中风及局部缺血性损伤的药物，但该类化合物对Caspase抑制活性低，其IC50值在80mM以上，另外也未公开这类化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性。2006年，中国专利CN101356159A公开了异喹啉-1，3-(2H，4H)-二酮类、1-硫代-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮类和1，4-二氢-3-(2H)-异喹啉酮类化合物以及其制备方法和在医学上的应用，对激酶具有抑制活性，可以开发为治疗癌症的药物，但也未公开这类化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性。2011年，中国专利CN101550103B公开了一种1，2，3，4-四氢异喹啉化合物及其盐、其制备方法和在医学上的应用，该类化合物对乙酰胆碱酯酶具有抑制活性，可进一步研制开发为治疗阿尔茨海默症的新型药物，但该类化合物的活性不太高，对乙酰胆碱酯酶抑制的IC50值在7.5nM以上。本专利技术提供了一系列2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮衍生物，具有三段式芳香结构，结构新颖，对乙酰胆碱酯酶的抑制活性高，IC50值达到nM级，可进一步开发为治疗阿尔茨海默症的新型高效药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一系列具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性的新型2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮衍生物，可作为治疗阿尔茨海默症的药物，具体涉及一类三段式芳香结构的2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮类衍生物。本专利技术的另一目的为提供上述具有三段式芳香结构特点的2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮类衍生物的制备方法。本专利技术合成了具有通式(I)的化合物。 R1为O(CH2)n-1H，n＝1-10；或NH(CH2)n-2H，n＝2-10；或NH(CH2)n-3(CH3)2，n＝3-10；或N(CH2)n-4，n＝6-10；或NH(CH2)n-5C6H4-L，n＝5-10；R2为H；或X-O(CH2)n-1H，n＝1-10；或X-NH(CH2)n-2(CH3)2，n＝2-10；X为m-CH2C6H4CO；L为各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OCF3、SCF3、OH、SH、NH2、COOR、R、OR、SR、NHR、NRR、OCOR、SCOR、NHCOR，其中R为C1-6的直链烷基、支链烷基或脂环烷基或苯基。式(I)中的各类基团可以用生物电子等排体或者同系列基团进行替换。本专利技术的新型2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮衍生物的制备方法，其特征是采用邻氨基苯甲酸为原料，经与尿素高温熔融反应得到2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，间甲基苯甲酸经过酯化、溴化后与2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮缩合生成母体结构，再与R1或R2反应得到相应的化合物。具体反应步骤为：本专利技术所涉及的新型化合物通过体外乙酰胆碱酯酶抑制活性实验的药效学研究，结果显示所述化合物具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，可进一步研制开发成为治疗阿尔茨海默症的新型药物。具体实施方法 以下实施例旨在说明本专利技术而不是对本专利技术的进一步限定。实施例13-[(N-苯基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2，4(1H)-喹唑啉二酮(I1)的制备(1)2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮的制备(II)在干燥的100mL圆底烧瓶中加入7g邻氨基苯甲酸及21.62g尿素，160℃反应12h，反应结束后待反应体系冷却至100℃，加入20mL水并搅拌1h。冷却反应体系至室温，抽滤、水洗得粗产物灰白色粉末，将此粉末于100mL 1mol/L氢氧化钠溶液中搅拌1h，抽滤、干燥得产品2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮6.4g，产率78％，熔点大于290℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.20(br，2H，NH)，7.92-7.84(m，1H，Ar-H)，7.68-7.46(m，1H，Ar-H)，7.23-7.07(m，2H，Ar-H).(2)间甲基苯甲酸甲酯的制备(III)在配有温度计、冷凝管的100mL三颈瓶中加入8g间甲基苯甲酸和50mL甲醇，移液管量取0.4mL浓硫酸在搅拌状态下滴加入反应体系，65℃反应7h，使用TLC监测反应(展开剂：环己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)进行90％以上，终止反应。利用旋转蒸发仪将体系中至少80％甲醇除去，加入40mL水，此时反应体系在分液漏斗中呈白色乳状，经乙酸乙酯(3×20mL)萃取后，合并有机相，有机相用10mL 10％NaHCO3溶液洗2-3次(TLC监测间甲基苯甲酸点完全消失，展开剂：环己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，再用10mL水将有机相水洗一次，所得有机相用无水MgSO4过夜干燥。抽滤、旋转蒸发仪蒸发乙酸乙酯得产品7.9g，产品呈无色至浅黄色液体，产率90％。(3)3-溴甲基苯甲酸甲酯的制备(IV)用30mL CCl4将7.9g间甲基苯甲酸甲酯溶解于干燥的100mL三颈瓶中，加入AIBN(偶氮二异丁腈)0.23g，9.36gNBS(溴代琥珀酰亚胺)分3次加入反应体系(两次加入间隔时间约2-3h)，升温至70℃，反应过程中体系由黄色转为橘红色最终变为白色，TLC跟踪(展开剂：环己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)待反应进行几近完全，过滤除琥珀酰亚胺及未反应的溴代琥珀酰亚胺，所得滤液旋转本文档来自技高网...
【技术保护点】
2，4‑(1H，3H)‑喹唑啉二酮衍生物，其特征是具有通式(I)的结构。R1为O(CH2)n‑1H，n＝1‑10；或NH(CH2)n‑2H，n＝2‑10；或NH(CH2)n‑3(CH3)2，n＝3‑10；或N(CH2)n‑4，n＝6‑10；或NH(CH2)n‑5C6H4‑L，n＝5‑10；R2为H；或X‑O(CH2)n‑1H，n＝1‑10；或X‑NH(CH2)n‑2(CH3)2，n＝2‑10；X为m‑CH2C6H4CO；L为各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OCF3、SCF3、OH、SH、NH2、COOR、R、OR、SR、NHR、NRR、OCOR、SCOR、NHCOR，其中R为C1‑6的直链烷基、支链烷基或脂环烷基或苯基。
【技术特征摘要】
1.2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮衍生物，其特征是具有通式(I)的结构。R1为O(CH2)n-1H，n＝1-10；或NH(CH2)n-2H，n＝2-10；或NH(CH2)n-3(CH3)2，n＝3-10；或N(CH2)n-4，n＝6-10；或NH(CH2)n-5C6H4-L，n＝5-10；R2为H；或X-O(CH2)n-1H，n＝1-10；或X-NH(CH2)n-2(CH3)2，n＝2-10；X为m-CH2C6H4CO；L为各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OCF3、SCF3、OH、SH、NH2、COOR、R、OR、SR、NHR、NRR、OCOR、SCOR、NHCOR，其中R为C1-6的直链烷基、支链烷基或脂环烷基或苯基。2.根据权利要求1所述的2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮衍生物，其特征是具有下述结构的化合物I1～I23：。3.权利要求1-2任一项所述的化合物用作乙酰胆碱酯酶抑制剂。4.权利要求1-2任一项所述的化合物用作治疗阿尔茨海默症的药物...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋玉仁，肖丹丹，王希，杜阳森，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43
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