喹唑酮化合物作为抗癌药剂制造技术

喹唑酮化合物，其药学上可接受的盐，其前药，含有药学上可接受的载体和一种或多种喹唑酮衍生物的组合物，单用或与至少一种其它治疗性药剂联用。单用喹唑酮化合物或与至少一种其它治疗性药剂联用作为ＫＳＰ抑制剂以预防或治疗增殖性疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的喹唑酮化合物，其药学上可接受的盐，其前药；新化合物的组合物，单用或与至少一种其它治疗性制剂、药学上可接受的载体联用；新化合物(单用或与至少一种其它治疗性制剂联用)在预防或治疗增殖性疾病中的用途。
技术介绍
驱动蛋白(kinesin)是利用三磷酸腺苷结合到微管并产生机械力的发动蛋白(motor proteins)。驱动蛋白的特点是具有大约350个氨基酸残基的发动阈。已解析了几种驱动蛋白发动阈的晶体结构。现在，已鉴定了约100种驱动蛋白相关蛋白(KRP)。驱动蛋白参与多种细胞生物学过程，包括细胞器和囊泡的运输以及内质网的维持。几种KRP与有丝分裂纺锤体的微管相互作用，或直接与染色体相互作用，在细胞周期的有丝分裂阶段似乎起到中枢作用。在研发癌症疗法时尤其对这些有丝分裂中的KRP感兴趣。驱动蛋白纺锤体蛋白体(KSP)(也称为Eg5，HsEg5，KNSL1或KIFII)是几种定位于有丝分裂纺锤体的驱动蛋白样发动蛋白中的一种，已知是双极有丝分裂纺锤体的形成和/或功能所必须的。1995年，利用单星微管试验证实了，用抗KSP C末端的抗体耗竭KSP将使HeLa细胞的有丝分裂停滞(Blangy等，Cell 831159-1169，1995)。bimC和cut7基因(被认为与KSP同源)的突变造成Aspergillus nidulans(Enos，A.P.，和N.R.Morris，Cell 601019-1027，1990)和Schizosaccharomyces pombe(Hagan，I.和M.Yanagida，Nature 347563-566，1990)的中心体不能分离。用ATRA(全反式维甲酸，在蛋白水平降低KSP的表达)处理细胞，或用反义寡核苷酸耗竭KSP，使DAN-G胰腺癌细胞显现出明显的生长抑制，表明KSP可能参与全反式维甲酸的抗增殖作用(Kaiser，A.，等，J.Biol.Chem.274，18925-18931，1999)。有趣的是，显示Xenopus laevis的Aurora相关蛋白激酶pEg2结合并磷酸化XlEgS(Giet，R.，等，J.Biol.Chem.27415005-15013，1999)。对于抗癌药物的研发，尤其感兴趣的是Aurora相关激酶的潜在底物。例如，Aurora1和2激酶在蛋白和RNA水平过量表达，在结肠癌患者中扩增出这两种基因。已显示，KSP的第一个细胞可渗透性小分子抑制剂，“monastrol”，使具有单极纺锤体的细胞停滞而不像一般的化学治疗剂如紫杉烷和长春生物碱那样影响微管的聚合(Mayer，T.U.，等，Science 286971-974，1999)。基于表型的筛选将monastrol鉴定为抑制剂，已有建议该化合物可用作研发抗癌药物的先导。经测定，该抑制对于三磷酸腺苷不是竞争性的，并且是可快速逆转的(DeBonis，S.，等，Biochemistry 42338-349，2003；Kapoor，T.M.，等，J.Cell Biol.150975-988，2000)。近来，已描述了其它KSP驱动蛋白抑制剂。WO 02/057244和WO 02/056880分别描述了吩噻嗪化合物和三苯甲烷化合物，用于治疗增殖性疾病。WO 02/078639描述了氰基取代的二氢嘧啶化合物，用于治疗增殖性疾病。美国专利6,472,521描述了用于抑制人KSP表达的寡核苷酸和寡核苷酸衍生物。WO 01/98278，WO01/30768和WO 03/039460描述了可用于治疗与KSP活性相关的细胞增殖性疾病的喹唑酮衍生物。这些文献中描述的化合物是2-(2-氨基甲基)喹唑酮衍生物。WO 01/98278和WO01/30768中描述的喹唑酮衍生物具有2-氨基甲基取代基，这些取代基是胺、酰胺或磺胺取代基。WO 03/039460中描述的喹唑酮化合物具有掺入到5-12元含氮杂环中的2-氨基甲基取代基的氨基基团。WO 03/050064描述了噻吩并嘧啶酮(thienopyrimidinone)化合物，可用于治疗细胞增殖性疾病、与KSP活性相关的疾病和用于抑制KSP。WO 03/103575描述了杂环稠合的嘧啶酮(pyrimidinone)衍生物，它们是有丝分裂KSP的抑制剂，可用于治疗细胞增殖性疾病。这些衍生物是N-杂环-稠合的嘧啶酮衍生物。所描述的代表性衍生物包括吡啶并嘧啶-δ-酮，嘧啶并嘧啶-δ-酮，嘧啶并哒嗪-δ-酮，和蝶啶-4-酮。专利技术简述在本专利技术第一方面，提供新的喹唑酮(quinazolinone)化合物，其药学上可接受的盐，及其前药。这些喹唑酮化合物，药学上可接受的盐，及其前药是KSP抑制剂，可用于治疗细胞增殖性疾病。在一个实施方式中，喹唑酮化合物具有化学式(I) 或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或前药，其中X是O或S；R1选自(1)氢，(2)取代或未取代的烷基，(3)取代或未取代的烯基，(4)取代或未取代的炔基，(5)取代或未取代的芳基，(6)取代或未取代的杂芳基，(7)取代或未取代的杂环基，(8)取代或未取代的烷基磺酰基，和(9)取代或未取代的芳基磺酰基；R2选自(1)氢，(2)取代或未取代的烷基，(3)取代或未取代的烯基，和(4)取代或未取代的炔基；R3选自(1)CO2R10，(2)COR10，(3)CONR11R12， (4)S(O)mR13和(5)SO2NR14R15；或R2、R3和它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或杂环；在R4和R5一起形成5-12元杂环的条件下，R3是CONR11R12或R2、R3和它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或杂环；R4选自(1)氢，(2)取代或未取代的烷基，(3)取代或未取代的烯基，(4)取代或未取代的炔基，(5)取代或未取代的芳基，(6)取代或未取代的杂芳基，(7)取代或未取代的杂环基，R5选自(1)氢，(2)取代或未取代的烷基，(3)取代或未取代的烷氧基，(4)取代或未取代的芳基，(5)取代或未取代的杂芳基，(6)取代或未取代的杂环基，(7)COR17，(8)CO2R18，(9)CONR19R20，和(10)SO2R21；或R4、R5和它们所连接的氮原子一起形成杂芳基环或杂环(heterocyclyl ring)，其中，所述杂芳基环含有一个或两个环杂原子，其中所述杂环含有一个或两个环杂原子，并且其中，所述杂芳基环或杂环任选地被以下基团取代卤素、烷基、羟基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、芳基烷基、杂环、氨基羰基、羰基氨基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、碳环、或杂芳基烷基；在R4、R5和它们所连接的氮原子一起形成5元杂环的条件下，该杂环不是2，4-二氧代-3-唑烷基环、2，5-二氧代-1-咪唑烷基环或2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基环；R6、R7、R8和R9各自独立选自(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)硝基，(5)氨基，(6)氰基，(7)烷氧基，(8)烷硫基(alkylthio)，(9)亚甲二氧基，(10)卤代烷氧基，(11)CO2R10，(12)COR10，(13)OR10，(14)CONR11本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物：＊＊＊或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或前药，其中Ｘ是Ｏ或Ｓ；Ｒ↓［１］选自（１）氢，（２）取代或未取代的烷基，（３）取代或未取代的烯基，（４）取代或未取代的炔基，（５）取代或未取代的芳基，（６）取代或未取代的杂芳基，（７）取代或未取代的杂环基，（８）取代或未取代的烷基磺酰基，和（９）取代或未取代的芳基磺酰基；Ｒ↓［２］选自（１）氢，（２）取代或未取代的烷基，（３）取代或未取代的烯基，和（４）取代或未取代的炔基；Ｒ↓［３］选自（１）ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１０］，（２）ＣＯＲ↓［１０］，（３）ＣＯＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］，（４）Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↓［１３］和（５）ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［１４］Ｒ↓［１５］；或Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和它们所连接的碳原子一起形成３－７元碳环或杂环；在Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］一起形成５－１２元杂环的条件下，Ｒ↓［３］是ＣＯＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］或Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和它们所连接的碳原子一起形成３－７元碳环或杂环；Ｒ↓［４］选自（１）氢，（２）取代或未取代的烷基，（３）取代或未取代的烯基，（４）取代或未取代的炔基，（５）取代或未取代的芳基，（６）取代或未取代的杂芳基，（７）取代或未取代的杂环基，Ｒ５选自（１）氢，（２）取代或未取代的烷基，（３）取代或未取代的烷氧基，（４）取代或未取代的芳基，（５）取代或未取代的杂芳基，（６）取代或未取代的杂环基，（７）ＣＯＲ↓［１７］，（８）ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１８］，（９）ＣＯＮＲ↓［１９］Ｒ↓［２０］，和（１０）ＳＯ↓［２］Ｒ↓［２１］；或Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和它们连接的氮原子一起形成杂芳基环或杂环，其中，所述杂芳基环含有一个或两个环杂原子，其中所述杂环含有一个或两个环杂原子，并且其中，所述杂芳基环或所述杂环任选地被以下基团取代：卤素、烷基、羟基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、芳基烷基、杂环、氨基羰基、羰基氨基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、碳环、或杂芳基烷基；在Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和它们所连接的氮原子一起形成５元杂环的条件下，该杂环不是２，４－二氧代－３－噁唑烷基环、２，５－二氧代－１－咪唑烷基环或２，４，５－三氧代－１－咪唑烷基环；Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］各自独立选自（１）氢，（２）卤素，（３）羟基，（４）硝基，（５...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：王为波，LM拉格尼顿，RN康斯坦丁，MC德赛，
申请(专利权)人：希龙公司，
类型：发明
国别省市：US[]