4‑氰基喹唑啉衍生物的制备方法技术

本发明专利技术是一种4‑氰基喹唑啉衍生物的制备方法。该方法步骤为：采用以喹唑酮为原料先与对甲苯磺酰氯反应生成4‑对甲苯磺酸喹唑啉酯，然后以氰化亚铜为氰基源，在醋酸钯及1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁配体作用下反应高效制得4‑氰基喹唑啉衍生物。本发明专利技术方法反应条件温和，操作简便，成本较低，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯，可适合于较大规模的制备，产物结构骨架具有广谱的生物活性，这类化合物在新药研发中具有非常好的应用前景。

Process for the preparation of 4- cyano quinazoline derivatives

The invention relates to a method for preparing 4- cyano quinazoline derivative. The method comprises the following steps: using quinazolones as raw material with p-toluenesulfonyl chloride to generate 4- quinazoline p-toluene sulfonic acid ester, then with cuprous cyanide as the cyano source in palladium acetate and 1,1'- (two phenyl phosphine) two ferrocene ligand reaction, preparation of 4- cyano quinazoline derivatives. The method of the invention has mild reaction condition, simple operation, low cost, less side reaction, high product purity, easy separation and purification, can be suitable for large scale preparation, product structure with a broad spectrum of biological activity, this compound has very good application prospect in drug development.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属有机化学
，具体涉及一种。
技术介绍
众所周知，喹唑啉及其衍生物具有广谱生物活性，在农药和医药等领域得到了广泛的关注与应用，得到了广大研究者的追捧。喹唑啉衍生物存在两种分子骨架，三种结构形式(Figure I):喹唑啉A、4( 3H)-喹唑啉酮B及4-羟基喹唑啉C，其中B和C是互变异构体。结构上在2，3，4，5，6，7，8_位可以有不同的取代基，它们构成了一大类含喹唑啉骨架的衍生物；天然的生物碱分子中很多都含有喹唑啉骨架。研究发现喹唑啉衍生物表现出多种生物活性，如有 催眠、镇静、止痛、抗惊厥、止咳嗽、消炎、降血压、抗菌、抗过敏症、抗月中瘤等((a) Johne, S.RoddJ s Chemistry of Carbon Compounds (second supplementsto the 2nd ed.) ; Sainsbury, M., Ed.; Elsevier: Amsterdam, 2000; Vol.1V I/J,pp 203 - 2 31; (b) Brown, D.J.Quinazolines.1n The Chemistry of HeterocyclicCompounds (supplement I); Wiley: New York, NY, 1996 ; Vol.55; (c) Connolly, D.J.; Cusack, D.; O’Sullivan, T.P.; Guiry, P.J.Tetrahedron 2005, 61, 10153;(d) Mhaske, S.B.Argade, N.P.Tetrahedron 2006, 62, 9798; (e) Michael, J.P.Nat.Prod.Rep.2003, 20, 476; (f) Michael, J.P.Nat.Prod.Rep.2005, 22,627)。最近发现这类化合物可望用作有机小分子探针，用于对帕金森症和老年痴呆症等神经退化疾病的治疗、诊断、分类和程度的分析(Okamura, N.; Suemoto, T.; Furumoto,S.; Suzuki, Μ.; Shimadzu, H.; Akstsu, H.; Yamamoto, T.; Fujiwara, Η.; Nemoto,Μ.; Maruyama, Μ.; Arai, H.; Yanai, K.; Sawada, Τ.; Kudo, Y.; J.Neurosc1.2005, 25，10857)。长期以来喹唑啉酮的改性一直吸引了广大的研究者的广泛关注。早在1869年Griess, P.合成了第一个喹唑啉酮化合物:2_氰基喹唑啉酮((a) Griess, P.Ber.1869，2，415; (b) Griess, P.Ber.1878，11，1985)，经过研究发现其为组织蛋白酶K抑制剂并且在医学上可用于治疗其中牵涉组织蛋白酶K的疾病或医学状况，例如各种病症，包括炎症，类风湿关节炎，骨关节炎，骨质疏松症或肿瘤(Heteroaryl nitrilederivatives, US2009/0227596 Al, Sep.10, 2009, patent)，经过改性的喹唑啉可以有不同的生物活性。基于此，本专利技术旨在使用醋酸钯为催化剂，从4-对甲苯磺酰喹唑啉与CuCN出发，经过亲核取代首次合成2-烃基-4-氰基喹唑啉衍生物，提供了一种高效合成的新技术。权利要求1.一种，其特征是具体操作为:在氮气保护下依次将原料化合物4-对甲苯磺酸喹唑啉酯、CuCN、醋酸钯、碳酸铯、以及配体1，I’ -双(二苯基膦)二茂铁置于一干燥洁净的试管中，加入甲苯做溶剂，将反应液置于80°C油浴中，在氮气保护下反应10-16 h, TLC检测原料完全消失；减压条件下将溶剂旋干，采用石油醚与乙酸乙酯体积比为30:1，经硅胶柱层析分离，得到所需产物；其中4-对甲苯磺酰喹唑啉与CuCN的摩尔比为1:2 ;4_对甲苯磺酰喹唑啉与催化剂的摩尔比为1:0.05 ;其中4-对甲苯磺酰喹唑啉与配体的摩尔比为1:0.1 ;4-对甲苯磺酰喹唑啉与碱的摩尔比为1:2。2.如权利要求1所述的，其特征在于反应体系所使用的配体为1，I’ -双(二苯基膦)二茂铁。3.如权利要求1所述的，其特征在于反应所使用的催化剂体系为醋酸钯及1，I’-双(二苯基膦)二茂铁的物质的量的摩尔比为1:2。4.如权利要求1所述的，其特征在于反应所使用的碱为Cs2CO3，其用量为4-对甲苯磺酰喹唑啉的两倍。5.如权利要求1所述的，其特征在于反应所使用有机溶剂为甲 苯。全文摘要本专利技术是一种。该方法步骤为采用以喹唑酮为原料先与对甲苯磺酰氯反应生成4-对甲苯磺酸喹唑啉酯，然后以氰化亚铜为氰基源，在醋酸钯及1,1'-双(二苯基膦)二茂铁配体作用下反应高效制得4-氰基喹唑啉衍生物。本专利技术方法反应条件温和，操作简便，成本较低，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯，可适合于较大规模的制备，产物结构骨架具有广谱的生物活性，这类化合物在新药研发中具有非常好的应用前景。文档编号C07D405/04GK103204817SQ20131012995公开日2013年7月17日 申请日期2013年4月16日 优先权日2013年4月16日专利技术者彭以元, 赵旭, 杨琴, 丁秋平, 卢乃浩 申请人:江西师范大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4?氰基喹唑啉衍生物的制备方法，其特征是具体操作为：在氮气保护下依次将原料化合物4?对甲苯磺酸喹唑啉酯、CuCN、醋酸钯、碳酸铯、以及配体1,1“?双(二苯基膦)二茂铁置于一干燥洁净的试管中，加入甲苯做溶剂，将反应液置于80℃油浴中，在氮气保护下反应10?16?h,?TLC检测原料完全消失；减压条件下将溶剂旋干，采用石油醚与乙酸乙酯体积比为30:1，经硅胶柱层析分离，得到所需产物；其中4?对甲苯磺酰喹唑啉与CuCN的摩尔比为1:2；4?对甲苯磺酰喹唑啉与催化剂的摩尔比为1:0.05；其中4?对甲苯磺酰喹唑啉与配体的摩尔比为1:0.1；4?对甲苯磺酰喹唑啉与碱的摩尔比为1:2。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：彭以元，赵旭，杨琴，丁秋平，卢乃浩，
申请(专利权)人：江西师范大学，
类型：发明
国别省市：