二环胺衍生物及含有该衍生物的抗菌剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术公开了式（Ⅰ）表示的化合物或其盐。 其中Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］各自为卤原子；Ｒ↑［１］代表氢原子或一种取代基；Ｒ↑［２］代表取代或未取代二环杂环取代基；Ａ代表氮原子或取代碳原子；和Ｒ代表氢原子或一种取代基。该化合物显示出有效抗菌活性，也非常安全，这归结于降低了亲脂性。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作人、动物和鱼的药物以及抗菌防腐剂的抗菌化合物，及含有此类化合物的抗菌剂。具有稠合吡啶酮羧酸骨架的喹诺酮衍生物是已知的合成类抗菌剂。也业已知道，1位上具有环丙基的喹诺酮衍生物显示出有效的抗菌活性。并且，具有相对于稠合吡啶酮羧酸部分成顺式构型被导入在环丙基2-位上的氟原子的喹诺酮衍生物也显示出有效的抗菌活性。这些喹诺酮衍生物被认为不仅具有高抗菌活性而且十分安全(参见EP-A-0191185和EP-A-0341493)。除抗菌活性外，喹诺酮衍生物的体内行为对于安全性和效力是重要的。喹诺酮衍生物的体内行为，例如，口吸收性，分布和排泄，与喹诺酮分子的亲脂性和水溶性非常有关。喹诺酮骨架7位上(或相应于7位的位置)的环状胺取代基结构对喹诺酮衍生物的抗菌活性影响极大。然而，试验上已证明能显示有效抗菌活性的具有环状胺取代基的喹诺酮化合物通常未能在临床上表现出它的优越性，本专利技术者认为这个现象的原因之一在于喹诺酮分子的亲脂性，并发现在其1位(或对应于1位的位置)具有卤代环丙基，特别是氟环丙基的喹诺酮衍生物有较好平衡的亲脂性，所以，它们显示非常安全，有效及优异的抗菌活性。另一方面，在1位上具有顺式-卤代环丙基基团的喹诺酮衍生物具有优良的抗菌活性和安全性。这些喹诺酮衍生物含一对对映体，这因为卤代环丙烷部分与在其它位置上的立体异构体无关，这种情况可归因于这些喹诺酮的吡啶羧酸部分和环丙烷上的卤原子之间的立体化学关系。用喹诺酮衍生物的外消旋化合物、对映体混合物作这种药物是可能的。当立体异构体存在于除卤代环丙烷部分以外的一个位置上，特别是7位取代基的情况下，这类喹诺酮衍生物含非对映体，即，至少四种立体异构体。非对映体的混合物是具有不同的物理性质的异构体混合物，并且难以用作这种药物。本专利技术者已经进行了广泛研究，目的是获得1-(1，2-顺-2-氟环丙基)-取代的喹诺酮衍生物，该衍生物是由单一异构体组成，即使其含多个非对映体。其结果，本专利技术者成功地分别获得顺-2-氟环丙胺的各立体异构体的纯异构体。起始原料是这个顺-氟代环丙胺，本专利技术者分别得到喹诺酮衍生物的各自对映体只能归功于其氟代环丙烷空间构型。现在，业已得到用作中间体的那种上面所述的喹诺酮衍生物，通过使上述中间体喹诺酮衍生物与完全由单一异构体组成的含氮杂环化合物反应，在所述喹诺酮的7-位上导入含氮杂环基团是有可能合成完全是单一非对映体组成的光活性喹诺酮衍生物。本专利技术已经确定每个所得的非对映体显示有效抗菌活性，也具有显著改进的、选择毒性的高度安全，因此完成了本专利技术。本专利技术涉及用式(Ⅰ)表示的化合物或其盐 其中X1和X2，可以相同或不同，各自代表卤原子;R1代表氢原子、羟基、巯基、卤代甲基、C1-6的烷基、C1-6烷氧基或取代或未取代的氨基;R2代表下式所代表的二环杂环取代基 其中R3和R4，可以相同或不同，各自为氢原子、C1-4的烷基或C1-4的烷氧基;R3和R4可以在一起形成单键，条件是需要两个碳原子键合，在这两个碳原子之间形成双键时;Y代表氧原子、硫原子，下式基团 其中R5和R6，可以相同或不同，各自为氢原子或C1-6烷基;下式基团 其中R7代表氢原子、甲酰基、C2-5的酰基、C1-4的烷基;下式基团 其中R8代表氢原子、甲酰基、C2-5的酰基或C1-4的烷基;或下式基团 其中R9代表氢原子、甲酰基、C2-5的酰基或C1-4的烷基;Z代表氧原子、硫原子、下式基团 其中R10和R11，可以相同或不同，各自为氢原子，C1-6的烷基;下式基团 其中R12代表氢原子、甲酰基、C2-5的酰基、C1-4的烷基;下式基团 其中R13代表氢原子、甲酰基、C2-5的酰基、C1-4的烷基;或下式基团 其中R14代表氢原子、甲酰基、C2-5的酰基、C1-4的烷基，m和n各自独立代表0到2的整数，且m和n的总和是2或3整数;及p、q和r各自独立代表0到3的整数，且p、q和r总为0到3整数;所述的二环杂环取代基可以被各具有1到6个碳原子的1到4个烷基取代;A代表氮原子或下式的基团 其中X3代表氢原子、卤原子、氰基、三氟甲基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基或取代或未取代的氨基基团;及R代表氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲氨基乙基、5-1，2-二氢化茚基、2-苯并呋喃酮啶基、5-烷基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、3-乙酰氧基-2-氧-丁基、C1-6的烷基、C2-7的烷氧基甲基或具有1至6个碳原子的亚烷基部分和苯基部分组成的苯基烷基。本专利技术涉及其中R2是具有单一立体异构体的杂环取代基的式(Ⅰ)化合物或其盐。本专利技术涉及其中1，2-顺式-卤代环丙基是具有单一立体异构体的取代基的式(Ⅰ)化合物或其盐。本专利技术涉及其中1，2-顺式-卤代环丙基是(1R，2S)-2-卤代环丙基的式(Ⅰ)化合物或其盐。本专利技术涉及其中X2是氟原子的式(Ⅰ)化合物或其盐。本专利技术涉及式(Ⅰ)的化合物，其中R2是选自2，8-二氮杂双环壬-8-基，3，7-二氮杂双环辛-1(5)烯-3-基和2-氧杂-5，8-二氮杂双环壬-8-基的取代基。本专利技术涉及式(Ⅰ)化合物或其盐，其中该化合物由单个非对映体组成。本专利技术涉及选自下列所组成的化合物或其盐8-氯-7-(2，8-二氮杂双环壬-8-基)-8-氯-6-氟-1--1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;5-氨基-7-壬-8-基]-6，8-二氟-1--1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;7-壬-8-基]-6-氟-1-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;7-壬-8-基]-6，8-二氟-1--1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;8-氯-7-辛-1-(5)-烯-3-基]-6-氟-1--1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;(+)-8-氯-6-氟-1--7-壬-8-基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;(-)-8-氯-6-氟-1--7-壬-8-基]-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;5-氨基-6，8-二氟-1--7-(反式-2-氧杂-5，8-二氮杂双环壬-8-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸;(-)-5-氨基-7-壬-8-基]-6，8-二氟-1--1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，和8-氯-6-氟-1--7(顺-2-氧杂-5，8-二氮杂双环壬-8-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸。本专利技术涉及包含上面提到的化合物作活性成分的抗菌剂。对本专利技术化合物的详细说明描述如下，首先解释所述取代基。对取代基X1、X2和X3，当其是卤原子的情况下，X1和X3优选氟原子，X2优选氟原子或氯原子，较优选的是氟原子。R1是氢原子、羟基、巯基、卤代甲基、C1-6的烷基、C1-6烷氧基，或取代或不取代的氨基基团。R1代表的烷基基团可以是直链或支链C1-6的烷基，优选包括甲基、乙基、正丙基和异丙基，对卤代烷基来说氟原子是优选一种，卤代烷基优选包括1到3个氟原子。R1代表的卤代甲基优选包括1至3个氟原子。卤代甲基优选例子包括氟代甲基和二氟代甲基，R1是氨基时，氨基上的取代基包括甲酰基、C1-6烷基、C2-5的酰基。在烷基-取代氨基的情况下，氨基可以有二个烷基基团。R1是氨基、羟基或巯基基团时，这些基团可以用常规使用的保护基保护，如使用烷氧基羰本文档来自技高网...

【技术保护点】
下面式（Ⅰ）所代表的化合物或其盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］，可以相同或不同，各自代表卤原子；Ｒ↑［１］代表氢原子、羟基、巯基、卤代甲基、Ｃ↓［１－６］的烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基或取代或未取代的氨基；Ｒ↑［２］代表下 式所表示的二环杂环取代基：＊＊＊其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］，可以相同或不同，各自为氢原子、Ｃ↓［１－４］的烷基，Ｃ↓［１－４］的烷氧基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可以在一起形成单键，条件是当两个碳原子键合时在这两个碳原子之间形成双键；Ｙ 代表氧原子、硫原子，下式基团：＊＊＊其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］，可以相同或不同，各自为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基；下式基团：＊＊＊其中Ｒ↑［７］代表氢原子、甲酰基、Ｃ↓［２－５］的酰基、Ｃ↓［１－４］的烷基；下式基团：＊ ＊＊其中Ｒ↑［８］代表氢原子、甲酰基、Ｃ↓［２－５］的酰基或Ｃ↓［１－４］的烷基；或下式基团：＊＊＊其中Ｒ↑［９］代表氢原子、甲酰基、Ｃ↓［２－５］酰基或Ｃ↓［１－４］的烷基；Ｚ代表氧原子、硫原子、下式基团：＊＊＊其中Ｒ ↑［１０］和Ｒ↑［１１］，可以相同或不同，各自为氢原子，Ｃ↓［１－６］的烷基；下式基团：＊＊＊其中Ｒ↑［１２］代表氢原子、甲酰基、Ｃ↓［２－５］酰基、Ｃ↓［１－４］的烷基；下式基团：＊＊＊其中Ｒ↑［１３］代表氢原子、甲酰 基、Ｃ↓［２－５］酰基、Ｃ↓［１－４］烷基；或下式基团：＊＊＊其中Ｒ↑［１４］代表氢原子、甲酰基、Ｃ↓［２－５］的酰基或Ｃ↓［１－４］的烷基；ｍ和ｎ各自独立代表０到２的整数，且ｍ和ｎ的总和是２或３整数；及ｐ、ｑ和ｒ各自独立代表０ 到３的整数，且ｐ、ｑ和ｒ总为０到３整数；所述的二环杂环取代基可以被各１至４个含１到６个碳原子的烷基取代；Ａ代表氮原子或下式基团：＊＊＊其中Ｘ↑［３］代表氢原子、卤原子、氰基、三氟甲基、Ｃ↓［１－６］的烷基、Ｃ↓［１－５］的烷氧基 或取代或未取代的氨基基团；及Ｒ代表氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲氨基乙基、５－１，２－二氢化茚基、２－苯并［ｃ］呋喃酮啶基、５－烷基－２－氧－１，３－二氧杂环戊烯－４－基－甲基、３－乙酰氧基－２－氧 －丁基、Ｃ↓［１－６］的烷基、Ｃ↓［２－７］的烷氧基甲基或由具有１至６个碳原子的亚烷基部分和苯基部分组成的苯基烷基。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：竹村真，木村阳一，松桥范一，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]