含取代４（５）－氨基－１，８－二氨杂萘的治疗剂制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物和其药学上可接受的盐，它们是抗类风湿剂。也公开了含这些化合物的组合物以及它们的制备方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,8-二氨杂萘的治疗剂的制作方法
本专利技术涉及治疗剂，特别是取代4(5)-氨基-1，8-二氮杂萘，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及作为抗类风湿剂的治疗活性。类风湿关节炎通常用抗炎剂来治疗，它能缓和病症，但对健康情形的好转不起作用，或者用缓和疾病的抗类风湿药物如含金化合物，D-青霉胺，柳氮磺胺吡啶，硫唑嘌呤和氨甲喋呤来治疗。然而，大多数情况下，缓和疾病的抗类风湿药总伴有副作用，而且通常很严重。这就意味着，这些药物仅作为最严重病症的最后治疗手段。因此，亟需一种较小毒性，但能减轻病症可以口服给药的抗类风湿药物出现。EP-0，361，177公开了式A化合物 其中R代表烷基，环丙基，甲氨基和对氟苯基;R1代表氢或C1-2烷基;R2代表卤原子以及A代表-CH-或氮原子。还公开了这些化合物通过关节内给药可用来治疗类风湿关节炎。日本专利申请38774/69号，公开号J47-29519(1972)公开了4-苯氨基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，其中许多化合物被制备作为制备抗菌剂的中间体。而且述及这些中间体具有抗菌和抗原生动物活性，但没给出结果。公开于Australian Joural of Chemistoy，1984，37，1065的2-二乙基氨基甲基-4-(7′-甲基-1′，8′-二氮杂萘-4′-基氨基)苯酚和2-二乙基氨基甲基-4-(1′，8′-二氮杂萘-4-基氨基)苯酚，具有很小的抗疟疾活性。本专利技术涉及式Ⅰ化合物和其药学上可接受的盐 其中R1代表氢，C1-6烷基，羟基，羧基C2-4链烯基，C2-6烷氧羰基C2-4链烯基，羟基C1-6烷基，羧基C1-4烷基，C2-6烷氧羰基C1-4烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，羧基，C2-6烷氧羰基或C1-6链烷酰氨基;R2代表氢，卤素，C1-6烷氧基，羟基，C1-6链烷酰氧基，或苯氧基(其可被C1-4烷基，卤素或C1-4烷氧基任意取代);R3代表氢或C1-4烷基;R4代表氢，卤素，C2-7烷氧羰基，苄氧羰基(其可被C1-4烷基，卤素或C1-4烷氧基任意取代)，C1-6链烷酰基，苯甲酰基(其可被C1-4烷基，卤素或C1-4烷氧基任意取代)，氨基甲酰基，C1-6烷基，羧基，C1-6羟烷基或C1-6烷硫基;R5代表氢或C1-4烷基;R6代表氢，C1-6烷基，C3-12脂环烃基，苯基(其可被C1-4烷基，卤素或C1-4烷氧基任意取代)，C3-6环烷基C1-4烷基或苄基(其可被C1-4烷基，卤素或C1-4烷氧基任意取代);R7代表氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6烷基，羧基，或C1-6烷氧基;R8代表氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6烷基或C1-6烷氧基;和R9代表氢或C1-4烷基。可以理解，当基团中含有3个或更多碳原子的链时，可以是直链或是支链，例如，丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括正丁基，仲丁基，异丁基和叔丁基。脂环基可以是桥联的。优选的式Ⅰ化合物和其药学上可接受的盐由式Ⅱ代表 其中R1代表氢，C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基或丁基)，羟基，羧基C2-4链烯基，C2-6烷氧基羰基乙烯基(例如甲氧羰基乙烯基，乙氧羰基乙烯基或丙氧羰基乙烯基)，ω-羟基C1-4烷基(例如羟甲基，2-羟乙基或3-羟丙基)，羧基C1-4烷基(例如羧甲基，羧乙基或羧丙基)，C2-6烷氧羰基C1-4烷基(例如甲氧羰基甲基，乙氧羰基丙基或丁氧羰基丁基)，C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基)或多卤代C1-4烷基(例如三氟甲基或五氟乙基);R2代表氢，卤素(例如氟，溴或氯)，C1-6烷氧基(例如甲氧基)，乙氧基，丙氧基或丁氧基)或羟基;R3代表氢;R4代表氢，卤素(例如溴或氯)，C2-5烷氧羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基或丁氧羰基)，苄氧羰基，C2-6链烷酰基(乙酰基，丙酰基，丁酰基或异丁酰基)，氨基甲酰基，C1-4烷基(如甲基，乙基，丙基或丁基)，羧基或α-羟基C1-6烷基(如羟甲基，1-羟乙基，1-羟丙基或1-羟丁基);R5代表氢或C1-4烷基(如甲基，乙基，丙基或丁基);R6代表氢，C1-6烷基(例如R6代表甲基，乙基，丙基，丁基，羟乙基，羟丙基，二羟基丙基，三氟甲基，二乙基氨基乙基)，C3-12脂环烃基(如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，金刚烷基)，苯基或苄基;R7代表氢，卤素(例如氟，溴或氯)，三氟甲基，C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基或丁基)，羧基或C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基);R8代表氢，卤素(例如氟，溴或氯)，三氟甲基，C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基或丁基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基);R9代表氢或C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基或丁基)。优选的式Ⅱ化合物中，R1代表氢，甲基，乙氧基，三氟甲基，羟基，2-羧基乙烯基，2-羧基乙基或羟甲基。更优选地R1代表氢，甲基，乙氧基，三氟甲基或羟基。最优选地R1代表甲基或乙氧基。优选的式Ⅱ化合物中，R2代表氢，甲氧基，乙氧基，丙氧基或溴。更优选地R2代表氢，乙氧基或溴。最优选地R2代表氢或乙氧基。优选的式Ⅱ化合物中，R3代表氢。优选的式Ⅱ化合物中，R4代表氢，溴，乙氧羰基，1-丁酰基，羧基，氨基甲酰基，羟甲基或1-羟丁基。更优选地R4代表氢，乙氧羰基或1-丁酰基。最优选地R4代表氢或乙氧羰基。优选的式Ⅱ化合物中，R5代表氢或甲基。更优选地R5代表氢。优选的式Ⅱ化合物中，R6代表氢，甲基，乙基，1-金刚烷基，苯基，2-(二乙氨基)乙基，2-羟乙基，2，3-二羟基丙基，三氟甲基或苄基。更优选地R6代表氢，甲基，苯基，2-(二乙氨基)乙基，2-羟乙基，2，3-二羟丙基。最优选地R6代表氢，甲基或2-羟乙基。优选的式Ⅱ化合物中，R7代表氢，2′-甲基，3′-甲基，3′-甲氧基，3′-氯或3′-羧基。更优选地R7代表氢，2′-甲基，3′-甲基或3′-甲氧基。最优选地R7代表氢或3′-甲基。优选的式Ⅱ化合物中，R9代表氢，5′-甲基，5′-甲氧基或5′-氯。更优选地R8代表氢，5′-甲基或5′-甲氧基。最优选地R8代表氢或5′-甲基。优选的式Ⅱ化合物中，R9代表氢或甲基。更优选地R9代表氢。更优选的一组式Ⅰ化合物由式Ⅱ化合物代表，其中R1代表氢，C1-4烷基或2-羧基乙烯基;R2代表C2-4烷氧基;R3代表氢;R4代表C3-4烷氧羰基;R5代表氢;R6代表C1-4烷基，苯基，苄基，三氟甲基，2-羟乙基，2-(二乙氧基)乙基，2，3-二羟基丙基;R7代表氢或2′-甲基以及R8和R9代表氢。更优选的第二组式Ⅰ化合物由式Ⅱ化合物代表，其中R1代表氢，羟基，乙氧基或三氟甲基;R2代表氢;R3代表氢;R4代表C3-4烷氧羰基;R5代表氢;R6代表C1-4烷基(其中被一个或多个下列基团任意取代羟基，卤素或式-NR12R13氨基，其中R12和R13独立地代表氢或C1-4烷基);以及R7，R8和R9每个都代表氢。更优选的第三组式Ⅰ化合物由式Ⅱ化合物代表，其中R1代表C1-4烷基;R2代表C2-4烷氧基;R3，R4，R5和R6代表氢;R7代表氢或C1-4烷基;R8代表氢或C1-4烷基;以及R9代表氢。特定式Ⅰ化合物是6-乙氧基-4-(4-甲氧基苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅰ化合物和其药学上可接受盐的方法＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↓［１］代表氢，Ｃ↓［１－６］烷基，羟基，羧基Ｃ↓［２－４］链烯基，Ｃ↓［２－６］烷氧羰基Ｃ↓［２－４］链烯基，羟基Ｃ↓［１－６］烷基，羧基Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［２－６］ 烷氧羰基Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，卤代Ｃ↓［１－６］烷基，羧基，Ｃ↓［２－６］烷氧羰基或Ｃ↓［１－６］链烷酰氨基；Ｒ↓［２］代表氢，卤素，Ｃ↓［１－６］烷氧基，羟基，Ｃ↓［１－６］链烷酰氧基，或苯氧基（其可被Ｃ↓［１－４ ］烷基，卤素或Ｃ↓［１－４］烷氧基任意取代）；Ｒ↓［３］代表氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↓［４］代表氢，卤素，Ｃ↓［２－７］烷氧羰基，苄氧羰基（其可被Ｃ↓［１－４］烷基，卤素或Ｃ↓［１－４］烷氧基任意取代），Ｃ↓［１－６］链烷酰基，苯 甲酰基（其可被Ｃ↓［１－４］烷基，卤素或Ｃ↓［１－４］烷氧基任意取代），氨基甲酰基，Ｃ↓［１－６］烷基，羧基，Ｃ↓［１－６］羟烷基或Ｃ↓［１－６］烷硫基；Ｒ↓［５］代表氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↓［６］代表氢，Ｃ↓［１－６］烷基［任 意地被一个或多个下列基团取代：羟基，卤素或式－ＮＲ↓［１２］Ｒ↓［１３］氨基（其中Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］独立地代表氢或Ｃ↓［１－４］烷基或Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］与它们所连接的氮原子共同代表吡咯烷环，吗啉环或哌啶环）］，Ｃ↓［３－１２］脂环烃基，苯基（其可被Ｃ↓［１－４］烷基，卤素或Ｃ↓［１－４］烷氧基任意取代），Ｃ↓［３－６］环烷基Ｃ↓［１－４］烷基或苄基（其可被Ｃ↓［１－４］烷基，卤素或Ｃ↓［１－４］烷氧基任意取代）；Ｒ↓［７］代表氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基 ，Ｃ↓［１－６］烷基，羧基，或Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｒ↓［８］代表氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基；和Ｒ↓［９］代表氢或Ｃ↓［１－４］烷基。包括：ａ）以式Ⅲ化合物＊＊＊ Ⅲ（其 中Ｒ↓［１５］代表离去基团）与式Ⅳ化合物＊＊＊ Ⅳ或其盐通过加热，任意地在惰性有机液体（优选地为反应试剂的溶剂存在下，在０－１５０℃温度范围，常压，任意地在酸或碱存在下进行反应；或ｂ）以Ｒ↓［６］代表氢的式Ⅰ化合物与式Ｒ↓［５］ Ｌ（ⅩⅥ）（其中Ｌ代表离去基团如卤素）化合物通过加热，任意在惰性有机液体（优选是反应试剂的溶剂）存在下，在０－１５０℃温度范围...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：BJ阿米，JG包文，MJ克罗斯利，IM亨尼波尔，BW莱斯利，TK米勒，M施包维奇，
申请(专利权)人：布茨公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]