喹诺酮－及二氮杂萘酮甲酸衍生物制造技术

本发明专利技术是有关新的６－位上有氢的喹诺酮－及二氮杂萘酮甲酸衍生物，它们的制备方法，以及含有它们的抗菌组合物和饲料添加剂。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的6-位上有氢的喹诺酮-及二氮杂萘酮甲酸衍生物，它们的制备方法，以及含有它们的抗菌组合物和饲料添加剂。现有技术早已公开了这类喹诺酮甲酸具有抗菌活性，这类例子可见us4，416，884，EP-A393，400。DE-A3，007，006已描述了8-甲基-7-哌嗪基喹诺酮甲酸，且Journal of Medicinal Chemistry35，198(1992)描述了7-(3-氨基吡咯烷基)-8-氟-喹诺酮甲酸。现已发现以外消旋体形式或作为对映体纯化合物的通式Ⅰ化合物，它们的可药用的水合物及酸加成盐和通过碱化形成的该羧酸的碱金属盐，碱土金属盐，银盐及鈲盐 其中R1代表可被羟基，卤素或C1-C3烷氧基任意取代的直链或支链的C1-C4烷基，可被C1-C3烷基或卤素任意取代的C3-C6环烷基，或C2-C4链烯基，此外代表C1-C3烷氧基，氨基，含有1至3个碳原子的单烷基氨基，每个烷基含有1至3个碳原子的二烷基氨基，或可被卤素任意单取代至三取代的苯基，R2代表氢，可被羟基，甲氧基，氨基，甲氨基或二甲氨基任意取代的含有1至4个碳原子的烷基，或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，X1代表氢，卤素，氨基，甲基或三氟甲基，Z代表具有下式结构的基团 其中R3代表氢，羟基，-NR7R8，羟甲基或-CH2-NR7R8，其中R7代表氢，可被羟基任意取代的C1-C3烷基，或代表烷氧基部分含有1至4个碳原子的烷氧羰基，或C1-C3脂酰基，R8代表氢或甲基，R4代表氢，直链或支链C1-C3烷基或环丙基，R4′代表氢或甲基，R5代表氢或甲基，R6代表氢，甲基或结构为-CH＝CH-CO2R5′，-CH2-CH2-CO3R5′，-CH2-CO-CH2，-CH2-CH2-CN基团，R5′代表甲基或乙基，B代表-CH2-，O或直接键，A代表N或C-R9，其中R9代表H，卤素，甲基，三氟甲基，乙烯基，乙炔基，羟基或甲氧基，或与R1一同形成具有下式结构的桥 与已知的这种结构类型的代表性化合物相比，本专利技术化合物具有更强有效的抗菌活性，特别是对革兰氏阳性菌。因而本专利技术化合物适宜作为用于治疗或预防细菌感染的人和兽药中的活性成分，兽药也包括用于鱼的治疗。优选的式(Ⅰ)化合物是其中R1代表可被羟基或氟任意取代的C1-C2烷基，可被氟任意取代的C3-C5环烷基，或乙烯基，氨基，含有1至2个碳原子的单烷基氨基，每个烷基含有1至2个碳原子的二烷基氨基，或可被卤素单取代至二取代的苯基，R2代表氢，可被氨基或二甲氨基任意取代的含有1至2个碳原子的烷基，或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，X1代表氢，氟，氯，三氟甲基或氨基，Z代表具有下述结构的基团 其中R3代表氢，羟基，-NR7R8，羟甲基或-CH2-NR7R8，其中R7代表氢，可被羟基任意取代的C1-C2烷基，或代表烷氧基部分含有1至4个碳原子的烷氧羰基，或C1-C3脂酰基，和R8代表氢或甲基，R4代表氢，直链或支链C1-C3烷基或环丙基，R5代表氢或甲基，B代表-CH2-，O或直接键，A代表N或C-R9，其中R9代表H，氯，氟，甲基，三氟甲基，羟基或甲氧基，或与R1一同形成具有下式结构的桥 的化合物及它们的可药用的水合物和酸加成盐以及通过使其碱化形成的该羧酸的碱金属盐，碱土金属盐，银盐和鈲盐。特别优选的式Ⅰ化合物是其中R1代表甲基，乙基，可被氟任意取代的环丙基，或可被氟单取代或二取代的苯基，R2代表氢，甲基或乙基，X1代表氢，氟，三氟甲基或氨基，Z代表下式结构的基团 其中R3代表氢，羟基，-NR7R8，羟甲基或-CH2-NR7R8，其中R7代表氢，甲基，烷氧基部分含有1至4个碳原子的烷氧羰基，或C1-C3脂酰基，R8代表氢或甲基，R4代表氢，直链或支链C1-C3烷基或环丙基，R5代表氢或甲基，B代表-CH2-，O或直接键，A代表N或C-R9，其中R9代表H，氯，氟，甲基，甲氧基，三氟甲基，或与R1一同形成具有下式结构的桥 的化合物以及它们的可药用水合物和酸加成盐以及通过使其碱化所形成的该羧酸的碱金属盐，碱土金属盐，银盐和鈲盐。此外，还发现式(Ⅰ)化合物可通过使如下的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应制得，如果需要，在酸清除剂存在下进行。 其中R1，R2，X1和A的定义同上，且X2代表卤素，特别是氟或氯，Z-H(Ⅲ)其中Z的定义同上。例如，如果使用1-环丙基-7，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸和4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚，则反应过程可用下列反应式表示 用作原料化合物的式(Ⅱ)化合物是已知的或可按已知方法制得。如果需要，它们可以外消旋体，对映体或纯非对映体形式使用。下列化合物可作为实例1-环丙基-7，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-1-乙基-8-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-乙基-7-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯，7，8-二氯-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-乙基-7-氟-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，8-氯-1-氯丙基-5，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯，5-氨基-1-环丙基-7，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯，1-环丙基-5，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯，1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-环丙基-7，8-二氟-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸，5-溴-1-环丙基-7，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，5-氯-1-环丙基-7，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸，7，8-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，8-氯-7-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，10-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并苯并噁嗪-6-甲酸;10-氯-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并苯并噁嗪-6-甲酸;10-氯-8-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并苯并噁嗪-6-甲酸;10-氯-2，3-二氢-3-甲基-8-硝基-7-氧代-7H-吡啶并苯并噁嗪-6-甲酸;10-氯-2，3-二氢-3，8-二甲基-7-氧代-7H-吡啶并苯并噁嗪-6-甲酸;8-氯-6，7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并喹嗪-2-甲酸，8-氯-1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，7，8-二氟-1-(2-氟环丙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，8-氯-7-氟-1-(2-氟环丙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸1-环丙基-7，8-二氟-5-三本文档来自技高网...

【技术保护点】
外消旋体形式或作为对映体纯化合物的通式（Ⅰ）喹诺酮－和二氮杂萘酮甲酸衍生物，它们的可药用的水合物和酸加成盐以及通过碱化而形成的这些羧酸的碱金属盐，碱土金属盐，银盐和＊盐：＊＊＊ （Ⅰ），其中：Ｒ↑［１］代表可被羟基，卤素或Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［３］烷氧基任意取代的直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，可被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基或卤素任意取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基，此外还代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基，氨基，含有１至３个碳原子的－烷基氨基，每个烷基含有１至３个碳原子的二烷基氨基，或可被卤素任意单取代至三取代的苯基，Ｒ↑［２］代表氢，可被羟基，甲氧基，氨基，甲氨基或二甲氨基任意取代的含有１至４个碳原子的烷基，或（５－甲基－２－氧代－１，３－二氧杂环戊烯－４ －基）－甲基，Ｘ↑［１］代表氢，卤素，氨基，甲基或三氟甲基，Ｚ代表具有下式结构的基团：＊＊＊，＊＊＊其中：Ｒ↑［３］代表氢，羟基，－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，羟甲基或－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，其中：Ｒ ↑［７］代表氢，可被羟基任意取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，或代表烷氧基部分含有１至４个碳原子的烷氧羰基，或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］脂酰基，和Ｒ↑［８］代表氢或甲基，Ｒ↑［４］代表氢，直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基或环丙基， Ｒ↑［４′］代表氢或甲基，Ｒ↑［５］代表氢或甲基，Ｒ↑［６］代表氢，甲基或结构为－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５′］，－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５′］，－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＣＨ↓［３］，－ＣＨ↓［２］－Ｃ ↓［２］－ＣＮ的基团，Ｒ↑［５′］代表甲基或乙基，Ｂ代表－ＣＨ↓［２］－，０或直接键，和Ａ代表Ｎ或Ｃ－Ｒ↑［９］，其中Ｒ↑［９］代表Ｈ，卤素，甲基，三氟甲基，乙烯基，乙炔基，羟基或甲氧基，或与Ｒ↑［１］－同形成具有下式结构的 桥：－Ｏ－ＣＨ↓［２］－＊－ＣＨ↓［３］，－Ｏ－ＣＨ↓［２］－＊－ＣＨ↓［３］，－Ｓ－ＣＨ↓［２］－＊－ＣＨ↓［３］或－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－＊－ＣＨ↓［３］。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：S巴特尔，A克雷斯，F库尼什，U彼得森，T申克，K格罗，M施力瓦，KD布雷姆，R恩达曼，KG梅茨格，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]