杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物制造技术

通过杂环化合物与被苄基卤化物基团取代的环己烷羧酸衍生物的反应来制备杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物。该化合物可用作药物的活性化合物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物，其制备方法以及它们在医药方面的用途，特别是用作降血压药物和抗动脉粥样硬化剂。已知在体内血管紧张肽原酶(一种蛋白水解酶)可以将血管紧张肽原转化为十肽血管紧张肽I，而血管紧张肽I本身又在肺、肾或其他组织中降解为升血压的八肽血管紧张肽II。血管紧张肽II的不同作用(例如血管收缩、在肾中潴留Na+、在肾上腺中释放醛甾酮以及增加交感神经系统紧张性)协同地使得血压增加。此外，血管紧张肽II具有促进细胞(例如心肌细胞和平滑肌细胞)生长和复制的作用，在不同的疾病情况下(例如高血压、动脉粥样硬化和心机能不全)均能以增加的速率促进细胞的生长和增殖。除了抑制血管紧张肽原酶活性之外，对于干预血管紧张肽原酶－血管紧张肽系统(RAS)的一个可能的起始点是抑制血管紧张肽转变酶(ACE)的活性和阻断血管紧张肽II受体。此外，具有血管紧张肽II拮抗作用的杂环化合物已在EP407102、EP399731、EP399732、EP324377和EP253310中公开。本专利技术涉及通式(I)的杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物(如果合适包括其异构体形式)及其盐 其中A和B一起形成下式基团 或 D和E一起形成下式基团 或 其中R1、R2和R3相同或不同，并且代表氢或具有6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被羟基、卤素或三氟甲基或在每种情况下均具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基取代，或代表在每种情况下均具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基或代表具有3至8个碳原子的环烷基，或代表卤素，L代表氢，卤素，硝基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，在每种情况下均具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，氰基或羧基。T代表下式基团-CO2R4，-CO-NR5SO2R6或 其中R4代表氢、具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基、具有3至7个碳原子的环烷基或苯基，R5和R7相同或不同，并且代表氢或具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基，R6代表三氟甲基或具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基，或苄基或苯基，它们均可任意被具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基取代，R8代表具有6至10个碳原子的芳基，该芳基可被选自下列基团的相同或不同的取代基任意取代最多两次，上述取代基包括卤素，羟基，在每种情况下均具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，羧基，苯氧基以及C3～C6环烷氧基，R9代表式-CH2-OR10、-CO2R11、-CO-NR12R13的基团或吡啶基，其中R10代表氢或具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基，R11代表氢，具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基，或苯基或具有3至6个碳原子的环烷基，R12和R13相同或不同，并且代表氢，具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基，或苯基或者T代表四唑基，它可被具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基或三苯甲基任意取代。本专利技术通式(I)化合物也可以以其盐的形式存在。通常，这里所指的盐是与有机或无机碱或酸形成的盐。 在本
技术实现思路
中，优选生理上可接受的盐。新的杂三环取代的苯基环己烷-1-羧酸及羧酸衍生物的生理上可接受的盐可以是本专利技术物质与无机酸、羧酸或磺酸生成的盐。尤其好的盐是例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸生成的盐。生理上适用的盐也可以是有游离羧基的本专利技术化合物的金属盐或铵盐。它们尤其优选的是例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及与氨或有机胺(如乙胺、二或三乙胺、二或三-乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺)衍生而得到的铵盐。本专利技术化合物可以以立体异构的像和镜像(对映异构体)形式存在，或者不以像和镜像(非对映异构体)形式存在。本专利技术涉及对映异构体、非对映异构体及它们相应的混合物形式。与非对映异构体一样，外消旋形式可以按已知的方法分离成立体异构体的单一组分(参见E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGrawHill，1962)。优选的通式(I)化合物是下述化合物及其盐，如果合适可为其异构体形式其中A和B一起形成下式基团 或 D和E一起形成下式基团 或 其中R1、R2和R3相同或不同，并且代表氢或苯基，该苯基任意被羟基、氟、氯、溴或三氟甲基或在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基取代，或代表在每种情况下均具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，或代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或代表氟、氯或溴， L代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基或在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，T代表下式基团-CO2R4，-CO-NR5SO2R6或 其中R4代表氢，具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基，环丙基、环戊基、环己基或苯基，R5和R7相同或不同，并且代表氢或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，R6代表三氟甲基或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，或苄基或苯基，它们均可被具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基任意取代，R8代表苯基，它可任意被氟、氯、溴、羟基、或在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，或羧基或苯氧基取代，R9代表式-CH2-OR10，-CO2R11，-CO-NR12R13基团或吡啶基，其中R10代表氢或具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基，R11代表氢，具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基，苯基，环丙基，环戊基或环己基，R12和R13相同或不同，并且代表氢，具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基，环丙基，环戊基，环己基或苯基， 或T代表四唑基，它可任意被甲基或三苯甲基所取代，通式(I)特别优选的化合物是下述化合物及其盐，如果合适可为其异构体形式其中A和B一起形成下式基团 或 D和E一起形成下式基团 或 其中R1、R2和R3相同或不同，并且代表氢、甲基、氟、氯或溴，L代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基，T代表下式基团-CO2R4，-CO-NR5SO2R6或 其中R4代表氢或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，环丙基、环戊基、环己基或苯基，R5和R7相同或不同，并且代表氢或甲基，R6代表三氟甲基或甲基、乙基、苄基、对甲苯基或苯基，R8代表苯基，它可任意被氟、氯、溴、羟基、在每种情况下均具有最多至3个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，羧基或苯氧基取代，R9代表式-CH2-OR10、-CO2-R11、-CO-NR12R13基团或吡啶基，其中R10代表氢或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，R11代表氢或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，苯基、环丙基、环戊基或环己基，R12和R13相同或不同，并且代表氢或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，环丙基、环戊基、环己基或苯基，或T代表四唑基，它可任意被甲基或三苯甲基取代，通式(I)非常优选的化合物是下述化合物及其盐，如果合适可为其异构体形式其中A和B一起形成下式基团 或 D和E一起形成下式基团 或 其中R1、R2和R3相同或本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下列通式的杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物（如果合适包括其异构体形式）及其盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ａ和Ｂ一起形成下式基团＊＊＊Ｄ和Ｅ一起形成下式基团＊＊＊其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相同或不同，并 且代表氢或具有６至１０个碳原子的芳基，该芳基可任意被羟基、卤素或三氟甲基或在每种情况下均具有最多至６个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基取代，或代表在每种情况下均具有最多至８个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，或代表具有３至８个碳原子的环 烷基，或代表卤素，Ｌ代表氢，卤素，硝基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，在每种情况下均具有最多至６个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，氰基或羧基。Ｔ代表下式基团－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［４］，－ＣＯ－ＮＲ↓［５］ＳＯ↓［２］Ｒ↓ ［６］或＊＊＊，其中Ｒ↓［４］代表氢、具有最多至８个碳原子的直链或支链的烷基、具有３至７个碳原子的环烷基或苯基，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［７］相同或不同，并且代表氢或具有最多至６个碳原子的直链或支链的烷基，Ｒ↓［６］代表三氟甲基或具 有最多至６个碳原子的直链或支链的烷基，或苄基或苯基，它们均可任意被具有最多至６个碳原子的直链或支链的烷基所取代，Ｒ↓［８］代表具有６至１０个碳原子的芳基，该芳基可被选自下列基团的相同或不同的取代基任意取代最多两次，上述取代基包括：卤素， 羟基，在每种情况下均具有最多至６个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，羧基，苯氧基及Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］环烷氧基，Ｒ↓［９］代表式－ＣＨ↓［２］－ＯＲ↓［１０］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１１］、－ＣＯ－ＮＲ↓［１２］Ｒ↓［１３］基 团或吡啶基，其中Ｒ↓［１０］代表氢或具有最多至８个碳原子的直链或支链的烷基，Ｒ↓［１１］代表氢，具有最多至８个碳原子的直链或支链的烷基，或苯基或具有３至６个碳原子的环烷基，Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］相同或不同，并且代表氢，具 有最多至８个碳原子的直链或支链的烷基，或苯基或Ｔ代表四唑基，它任意被具有最多至４个碳原子的直链或支链的烷基或三苯甲基所取代。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：UE米勒，J德雷塞尔，P费，RH汉科，W胡布什，T克雷默，M米勒格里曼，M博克，S卡茨达，S沃尔费尔，A克诺尔，JP施塔什，S蔡斯，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]