通式（１）表示的喹诺酮衍生物或其盐： ＊＊＊ （１） ［其中Ｒ↑［１］是氢原子，氟原子或甲基，Ｒ是式＊＊＊基团（其中Ｒ↑［２］是甲基，三氟甲基或硝基），或者是式＊＊＊基团（其中Ｒ↑［３］是氟原子，ｐ是整数２或３），ｎ是整数２或３］。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的喹诺酮衍生物。本专利技术的喹诺酮衍生物以下述通式(1)表示 (1)〔其中，R1是氢原子，氟原子或甲基;R是下式基团 (R2是甲基，三氟甲基或硝基)或是下式基团 (R3是氟原子，p是2或3的整数);n是整数2或3〕。本专利技术的喹诺酮衍生物对于抑制血小板粘连具有很强的活性并对心血管系统显示很低的付作用，可用作治疗和预防动脉硬化及血栓形成疾病的药剂。日本专利申请(公开)No45220/1988(相当于EP-A-0240015及US-A-5，008，274)公开了如下通式表示的喹诺酮化合物 (其中R是有1-4个选自氮，氧及硫的杂原子的不饱和杂环基，所述不饱和杂环基在杂环上可以有1-3个选自下述基团的取代基氧;硫;苯基;在苯环上有1-3个选自低级烷基，卤代低级烷基，卤原子，羟基，氨基，低级烷氨基，羧基及低级烷氧基取代基的苯基;环烷基;苯硫基;低级烷基;有选自氨基，低级烷氨基和羧基中的1-2个取代基的低级烷基;氨基;羟基;氰基;羧基;低级烷氧羰基;在苯环上有羟基作为取代基的苯基-低级烷基;在苯环上有低级烷基作为取代基的苯基磺酰基;低级烷氧基取代的苯基-低级烷基;低级烷硫基;低级链烯基;低级烷氧基和吡啶基;R1是氢原子，低级烷基或苯基-低级烷基;R2是氢原子，卤原子，低级烷基磺酰氧基，低级烷氧基或羟基;Z是氧原子，硫原子，式 的基团，式 的基团，式 的基团(其中R3是氢原子或低级烷基)或者式-NH-的基团;A是低级链烯基;X是氧原子，硫原子，式-SO-的基团或式-SO2-的基团;n是0或1的整数;以及喹诺酮骨架中3-和4-位之间的碳-碳键是单键或双键)。因为上述喹诺酮衍生物及其盐具有抑制血栓形成性粘连的活性，因而它们不仅可用于治疗和预防动脉硬化，局部缺血性心脏病，慢性动脉梗阻和急性或慢性肾炎，而且也用于人工渗析和人工器官移植等。通式(1)表示的某些本专利技术的喹诺酮衍生物在化学结构方面类似于现有技术文献中公开的上述喹诺酮化合物;但本专利技术的喹诺酮衍生物没有被公开过。而且如下述药理学试验结果所显示的，本喹诺酮衍生物甚至和具有最类似于本专利技术喹诺酮衍生物的化学结构的现有技术化合物比较，对于抑制血小板粘连也具有极强的活性。动脉硬化是和动脉壁的肥大，硬化及退化有关的动脉损伤，而且经常由于血栓形成而被复杂化，并造成各种器官组织(例如脑，心脏及末稍血管)的局部缺血疾病。众所周知，血小板和动脉硬化的发作及进展关系十分密切(参见RussellRossetal.，Proc.Natl.Acad.SciUSA，Vol.71，p.1207，1974;Russell.Rossetal.，NewEnglJ.MedVol.314，p.488，1986)。也就是说，在动脉硬化发作的最初阶段，动脉的内皮细胞由于受到紊乱因素如高血压，高血脂，吸烟，激素、细菌，5-羟色胺，血栓烷A2等的作用被脱皮，并且血小板被粘连到受伤的动脉壁上。这种血小板的粘连是形成血栓的最初反应，所粘连的血小板通过纤维蛋白原能引起和其它血小板的凝聚，并且在细胞外从凝聚的血小板颗粒可以释放出生理活性物质如血栓烷A2，5-羟色胺，ADP(二磷酸腺甘)，PDGF(血小板生长因子)等。所释放的血栓烷A2，5-羟色胺及ADP能损伤动脉的内膜，PDGF能引起(1)动脉内膜的平滑肌细胞向动脉内膜的迁移作用及(2)平滑肌细胞的增生，这将引起动脉内膜的肥大并促进动脉硬化。因之，具有抑制血小板粘连活性的物质能抑制动脉内膜的肥大或血小板的凝聚，因此能有效地用于治疗和预防局部缺血疾病如动脉硬化及血栓形成。许多抗血小板药物被开发可用作局部缺血病的药物，它们被用于抑制血小板的凝聚并抑制血流中血栓的形成，但不能抑制动脉内膜的肥大。本专利技术的喹诺酮衍生物能抑制血栓的形成，也能抑制动脉内膜的肥大，因之能维持正常的血流。在临床应用中，本喹诺酮衍生物能有效地用于治疗和预防大脑疾病如脑梗死，瞬时脑局部缺血，脑动脉硬化等;心脏疾病如心肌梗死，心绞痛等;未稍循环疾病如慢性动脉硬化，伯格症(血栓闭塞性脉管炎)等;肾病如肾小球性肾炎，肾性高血压等。本喹诺酮衍生物也能用于血液循环重建手术如人工血管移植术等;经皮的血液循环重建手术中再狭窄的防止，如PTA(经皮的经管腔血管成形术)，PTCA(经皮的经管腔冠状血管成形术)，PTCR(经皮的经管腔冠状造管状)等;在人工渗析，人造器官植入，间歇性跛行，胶原蛋白病，糖尿病，由于局部激动引起的职业性健康伤害等中的血液循环的改进;神经官能症及综合症的治疗等。通式(1)表示的本专利技术化合物包括①通式(1)化合物，其中R1是氢原子并且R是式 基团(R2定义同上)，②通式(1)化合物，其中R1是氢原子并且R是式 基团(R3和p定义同上)，③通式(1)化合物，其中R1是氟原子并且R是式 基团(R2定义同上)，④通式(1)化合物，其中R1是氟原子并且R是式 基团(R3和p定义同上)，⑤通式(1)化合物，其中R1是甲基并且R是式 基团(R2定义同上)，⑥通式(1)化合物，其中R1是甲基并且R是式 基团(R3和p定义同上)。在上述化合物中，R1特别优选氢原子;式 特别优选2-甲基苯基，2-硝基苯基或2-三氟甲基苯基;式 基团特别优选2，3，4-三氟苯基，2，4，6-三氟苯基，2，4，5-三氟苯基或2，4-二氟苯基;n优选3。本喹诺酮衍生物包括外消旋化合物，s-(+)化合物和R-(-)化合物。其中，s-(+)化合物是特别优选的。本专利技术的通式(1)喹诺酮衍生物可用各种方法制备，这些方法的实例可用以下反应式表示反应式-1 (其中，R，R1和n定义同上;X是卤原子，低级烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基)。X表示的低级烷基磺酰氧基的具体实例是甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，丙磺酰氧基，异丙磺酰氧基，丁磺酰氧基，叔丁磺酰氧基，戊磺酰氧基，己磺酰氧基。芳磺酰氧基的具体实例是苯磺酰氧基，4-甲基苯磺酰氧基，2-甲基苯磺酰氧基，4-硝基苯磺酰氧基，4-甲氧基苯磺酰氧基，3-氯苯磺酰氧基和α-萘磺酰氧基。芳烷基磺酰氧基的具体实例是苄基磺酰氧基，2-苯乙基磺酰氧基，4-苯丁基磺酰氧基，4-甲基苄基磺酰氧基，2-甲基苄基磺酰氧基，4-硝基苄基磺酰氧基，4-甲氧苄基磺酰氧基，3-氯苄基磺酰氧基和α-萘甲基磺酰氧基。卤原子的具体实例是氟，氯，溴和碘。通式(2)化合物和通式(3)化合物的反应可在碱性化合物存在下，在适当溶剂中或在无任何溶剂情况下进行。碱性化合物可以广泛地从已知碱性化合物中选择，包括无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸银等;碱金属如钠，钾等;醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等，以及有机碱如三乙胺，吡啶，N，N-二甲胺，N-甲基吗啉，4-二甲氨基吡啶，1，5-二氮杂双环〔4，3，0〕壬烯-5(DBN)，1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十一烯-7(DBU)，1，4-二氯杂双环〔2，2，2〕辛烷(DABCO)等。至于溶剂，对反应无付作用的任何惰性溶剂均可被采用，包括例如醇类如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，乙二醇等;醚类如乙醚，四氢呋喃，二恶烷，单甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚等;酮类如丙酮，甲乙酮等，芳香烃如苯，甲苯，二甲苯等，酯类如乙酸甲酯，乙酸乙酯等;以及非质子极性溶剂如N，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：西孝夫，宇野哲之，朱吉男，田村克己，冈田稔，
申请(专利权)人：大制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。