吲哚酰基胍衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 公开了新的式（Ⅰ）吲哚酰基胍衍生物，其中， Ｒ↓［１］表示一种或多种，相同或不同的取代基，其选自氢原子，烷基，取代烷基，链烯基，链炔基，环烷基，卤原子，硝基，烷酰基，羧基，烷氧基羰基，芳香基，以及由式－ＯＲ↓［３］，－ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］或－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↓［４０］表示的基团， Ｒ↓［２］表示氢原子，烷基，取代烷基，环烷基，羟基，烷氧基，或由式－ＣＨ↓［２］Ｒ↓［２０］表示的基团。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的吲哚酰基胍衍生物。本专利技术也涉及含吲哚酰基胍衍生物作为活性组分、用于预防和治疗由增大的钠/质子(Na+/H+)交换(exchanger)活性引起的疾病的钠/质子(Na+/H+)交换抑制剂。某些多环芳酰基胍衍生物以含有多缩合环的那些著称，例如，萘，9，10-二氢蒽，苯并呋喃，2，3-二氢苯并呋喃，苯并噻吩，苯并噻唑，亚甲二氧基苯，吡啶并噻吩，嘧啶并噻吩，喹啉，1，6-萘啶，1，8-萘啶，3，4-二氢苯并吡喃，3，4-二氢喹唑啉-4-酮，1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮，喹喔啉，5，6，7，8-四氢喹喔啉，苯并吖庚因，苯并三吖庚因，苯并咪唑并噻嗪，苯并吡喃并吡喃或苯并咔唑环。有一种已知的1-胍基-羰基色氨酸作为带吲哚环的一种芳酰基胍衍生物，但此化合物仅在化学文摘登记号为18322-34-4中登记，没有指示其来源。对于一些单环芳酰基胍衍生物，已知由例如氨氯吡咪代表的吡嗪酰基胍衍生物具有钠/质子(Na+/H+)交换抑制活性和抗心律不齐活性，参见J.Membrane Biol.，105卷，1(1988)；和Circulation，79卷，1257(1989)。最近报导也表明苯甲酰基胍衍生物具有钠/质子(Na+/H+)交换抑制和抗心律不齐活性，参见J.Mol.Cell.Cardiol.，24卷，补充I，S.92(1992)；出处同上，24卷，补充I，S.117(1992)；和日本专利公开号3-106858和5-339228。本专利技术的一个目的是提供新的吲哚酰基胍衍生物，它们具有抑制钠/质子(Na+/H+)交换活性，因此用于治疗和预防由增大的钠/质子(Na+/H+)交换活性引起的疾病，例如，高血压，心律不齐，心绞痛，心肥大，与局部缺血或缺血性再灌流有关的器官疾病如心缺血再灌流损伤，如与心肌肌血再输注有关的疾病，急性肾衰竭，由外科治疗如器官移植或经皮透照法冠状血管成形术(PTCA)诱发的疾病，大脑缺血疾病如与脑梗塞有关的疾病，大脑出血后引起的作为后遗症的疾病，或脑水肿；或由过量的细胞增殖如成纤维细胞增殖，平滑肌细胞增殖或肾小球膜细胞增殖引起的疾病，例如这些疾病为动脉粥弹硬化，肺纤维化，肝纤维化，肾纤维化，血管小球的肾硬化，器官肥大，前列腺肥大，糖尿病并发症或PTCA后再发性狭窄，或由内皮细胞损伤引起的疾病。本专利技术的另一目的是提供含有吲哚酰基胍衍生物作为活性物质的组合物，它们抑制钠/质子(Na+/H+)交换活性且用于预防和治疗由不正常的钠/质子(Na+/H+)交换活性引起的疾病。本专利技术涉及由下面通式(I)表示的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐 其中R1表示一种或多种，相同或不同的取代基，它们包括氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，C3-C7环烷基，卤原子，硝基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，芳香基，以及由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR40表示的基团，和下式表示的基团 其中A表示氧原子或由式-S(O)n-或-N(R50)-(其中R50为氢原子或C1-C8烷基；R1表示氢原子，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基)表示的基团；该环表示含一个氮原子的饱和3-8员杂环；R2表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，羟基，C1-C6烷氧基，芳香基或由式-CH2R20表示的基团；R3表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，芳香基或由式-CH2R30表示的基团，其R30表示链烯基或链炔基；R6和R7每个独立地表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，或由式-CH2R60表示的基团，其中R60表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；或R6和R7结合在一起形成饱和的5-到7-员环氨基，在其环中可以含有其它杂原子；R40表示C1-C8烷基，取代C1-C8烷基或芳香基；n表示0，1或2；且R20表示C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；其中取代的C1-C8烷基的取代基指卤原子，羟基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基，由式-CON-R4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或C1-C8烷基，或R4和R5结合在一起形成可能在其环中含有其它杂原子的饱和5-到7-员环氨基，或由下式表示的基团 其中E表示氮原子或CH基团，R”表示氢原子，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，取代基为羟基，C1-C6烷氧基，氰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，芳香基-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或C1-C8烷基或R4和R5结合在一起形成在其中可含其它杂原子的饱和5-7员环氨基；该 环为3-8员饱和脂肪环或含一个氮原子的饱和杂环；上面所有芳香基指含至多10个碳原子的芳基，含1-4个氮原子的5-或6-员杂芳基，含1-2个氮原子和一个氧原子或一个硫原子的5-或6-员杂芳基，或呋喃基；上面所有芳香基可由选自下面的取代基取代C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，卤原子，硝基，C2-C6烷氧基羰基，羧基，和选自式-OR3-，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)nR40的基团。条件是R1和胍基羰基可取代在吲哚核的5-和6-员环的任一个上；本专利技术还涉及含上述吲哚酰基胍衍生物作为有效成分的药物组合物，其抑制钠/质子交换系统。在式(1)的吲哚酰基胍衍生物中，式(2)和(1’)表示的化合物是尤其优选的；下面以本专利技术具体实施方案给出下式(2)和(1’)表示的化合物及含这些化合物的药物组合物。通式(2)表示的吲哚酰基胍衍生物 其中R8，R9，R10，R11和R12每个独立地表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，卤原子，硝基，C2-C8烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，含至多11个碳原子的芳酰基，羧基，C2-C6烷氧基羰基，芳香基，由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR4表示的基团，或由下式表示的基团 其中A表示氧原子，或式-S(O)n-或-N(R50)-(其中R50为氢原子或C1-C8烷基；R’表示氢原子，C1-C8烷基或取代C1-C8烷基)表示的基团；该环表示含一个氮原子的饱和3-8员杂环；R2表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，羟基，C1-C6烷氧基，芳香基或由式-CH2R20表示的基团；R3表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，芳香基或由式-CH2R30表示的基团，其R30表示C2-C6链烯基或链炔基；R6和R7每个独立地表示氢原子，C1-C8烷基，取代C1-C8烷基，C3-C7环烷基，或由式-CH2R60表示的基团，其中R60表示C2-C6本文档来自技高网...

【技术保护点】
由式（１）表示的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐：＊＊＊ （１）其中：Ｒ↓［１］表示一种或多种，相同或不同的取代基，它们包括氢原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，取代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基，Ｃ↓ ［２］－Ｃ↓［６］链炔基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，卤原子，硝基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷酰基，含至多１０个碳原子的芳基烷酰基，含至多１１个碳原子的芳酰基，羧基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烷氧基羰基，芳香基，以及由式－ＯＲ↓［３］，－ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］或－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↓［４０］表示的基团，和下式表示的基团：＊＊＊其中Ａ表示氧原子或由式：－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－或－Ｎ（Ｒ↓［５０］）－（其中Ｒ↓［５０］为氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［８］烷基；Ｒ↑［１］表示氢原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）表示的基团；该环表示含一个氮原子的饱和３－８员杂环；Ｒ↓［２］表示氢原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，取代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，Ｃ↓ ［３］－Ｃ↓［７］环烷基，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，芳香基或由式－ＣＨ↓［２］Ｒ↓［２０］表示的基团；Ｒ↓［３］表示氢原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，取代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，芳香基或由式 －ＣＨ↓［２］Ｒ↓［３０］表示的基团，其Ｒ↓［３０］表示Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链炔基；Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］每个独立地表示氢原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，取代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓ ［７］环烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷酰基，含至多１０个碳原子的芳基烷酰基，含至多１１个碳原子的芳酰基，或由式－ＣＨ↓［２］Ｒ↓［６０］表示的基团，其中Ｒ↓［６０］表示Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链炔基；或Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］结合在一起形成饱和的５－到７－员环氨基，在其环中可以含有其它杂原子；Ｒ↓［４０］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，取代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或芳香基；ｎ表示０，１或２；且Ｒ↓［２０］表示Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基 或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链炔基；其中取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基的取代基指卤原子，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，氰基...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：北野正史，中野和弘，八木秀树，大桥尚仁，小岛淳之，野口毅，宫岸明，
申请(专利权)人：住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]