某些稠合N-吡咯甲酰苯胺;一类新的脑GABA受体配体制造技术

下式化合物或其药学上可接受的无毒盐：其中：Ｔ是卤素、氢原子、羟基、氨基或含有１－６个碳原子的直链或支链低级烷氧基；Ｘ是氢原子，羟基或含有１－６个碳原子的直链或支链低级烷基；Ｗ是苯基，２或３－噻吩基，２，３或４－吡啶基或者６－喹啉基，其中每个基团均可被如下基团单取代或双取代：卤素、氰基、羟基、含有１－６个碳原子的直链或支链低级烷基，氨基、单或双烷基氨基其中每个烷基独立地为含１－６个碳原子的直链或支链低级烷基，含其中Ｒ１和Ｒ２相同或不同并且是氢原子或含１－６个碳原子的直链或支链低级烷基；并且其中：；；ｎ是１，２，３或４；Ｒ３是氢原子、苯基，２，３或４－吡啶基，含１－６个碳原子的直链或支链低级烷基，或苯基烷基或２，３或４－吡啶烷基（其中每个烷基是含１－６个碳原子的直链或支链低级烷基）；Ｒ４是卤素或三氟甲基；或或－Ｒ１０，其中Ｒ１０是氢原子、苯基、２，３或４－吡啶基，含１－６个碳原子的直链或支链低级烷基，或苯基烷基或２，３或４－吡啶烷基（其中每个烷基是含１－６个碳原子的直链或支链低级烷基）；或是，其中ｍ是０、１或２；Ｒ１１是氢原子，含１－６个碳原子的直链或支链低级烷基；Ｒ１２是氢原子、苯基、２，３或４－吡啶基，含１－６个碳原子的直链或支链低级烷基，或苯基烷基或２，３或４－吡啶烷基（其中烷基是含１－６个碳原子的直链或支链形成为吗啉基（ｍｏｒｐｈｏｌｙｌ），哌啶基、吡咯烷基或Ｎ－烷基哌嗪基的杂环基。Ｒ５和Ｒ６相同或不同并且是氢原子、卤素，含有１－６个碳原子的直链或支链低级烷基，或含１－６个碳原子的直链或支链低级烷氧基；Ｒ７是氢原子、苯基、２，３或４－吡啶基、含有１－６个碳原子的直链或支链低级烷基，或苯基烷基或２，３或４－吡啶烷基（其中每个烷基是含有１－６个碳原子的直链或支链低级烷基）；Ｒ８是氢原子或含有１－６个碳原子的直链或支链低级烷基；并且或－Ｒ１３，其中Ｒ１３是氢原子、苯基、２，３或４－吡啶基，含有１－６个碳原子的直链或支链低级烷基，或苯基烷基或２，３或４－吡啶烷基（其中每个烷基含有１－６个碳原子的直链或支链低级烷基）；或，其中Ｋ是０、１或２；Ｒ１４是氢原子，含有１－６个碳原子的直链或支链低级烷基；Ｒ１５是氢原子，苯基，２，３或４－吡啶基，含有１－６个碳原子的直链或支链低级烷基，或苯基烷基或２，３或４－吡啶烷基（其中每个烷基是含有１－６个碳原子的直形成为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、或Ｎ－烷基哌嗪基的杂环基。２、下式化合物或其药学上可接受的无毒盐：其中：Ｗ是苯基，２或３－噻吩基，２，３或４－吡啶基或者６－喹啉基，其中每个基团均可被如下基团单取代或双取代：卤素、氰基、羟基、含有１－６个碳原子的直链或支链低级烷基，氨基、单或双烷基氨基其中的烷基各自独立地为含１－６个碳原子的直链或支链低级烷基，，其中Ｒ１和Ｒ２相同或不同并且是氢原子或含有１－６个碳原子的直链或支链低级烷基；并且Ｒ８是氢原子或含有１－６个碳原子的直链或支链低级烷基；或－Ｒ１３，其中Ｒ１３是氢原子、苯基、２，３或４－吡啶基，含有１－６个碳原子的直链或支链低级烷基，或苯基烷基或２，３或４－吡啶基烷基（其中每个烷基含有１－６个碳原子的直链或支链低级烷基）；或，其中Ｋ是０、１或２；Ｒ１４是氢原子，含有１－６个碳原子的直链或支链低级烷基；Ｒ１５是氢原子、苯基、２，３或４－吡啶基，含有１－６个碳原子的直链或支链低级烷基。或苯基烷基或２，３或４－吡啶烷基（其中每个烷基是含有１－６个碳原子的直形成为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、或Ｎ－烷基哌嗪基的杂环基。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
某些稠合N-吡咯甲酰苯胺；一类新的脑GABA受体配体本申请是美国系列申请08/144,138，申请日1993年10月27日的部分继续申请。本专利技术涉及某些可选择性地与GABAa受体结合的稠合N-吡咯甲酰苯胺化合物。本专利技术也涉及含有这些化合物的药物组合物。而且涉及这些化合物在治疗焦虑，睡眠和癫痫发作失调，以及苯并二氮杂类药物过量，及增强警觉性的应用。对本专利技术中的稠合N-吡咯甲酰苯胺化合物与GABA的结合部位，苯并二氮杂(BDZ)受体的相互作用作了叙述。这种作用导致了这些化合物的药学活性。γ-氨基丁酸(GABA)被认为是哺乳动物脑中一种主要的抑制性氨基酸传递质。从证明其在大脑中的存在时起30多年去了(Roberts& Frankel.J.Biol.Chem 187：55-63，1950；Udenfriend.J.Biol.Chem 187：65-69，1950)。从那时起，人们作了大量的努力试图弄清GABA与癫痫发作失调、睡眠、焦虑及识别的病因学的关系(Tall-man and Gallager，Ann.Rev，Neuroscience 8：21-44，1985)。GABA广泛地但却不均匀地分布于哺乳动物的大脑中，据认为大脑中大约30％的突触是以GABA为传递质的。在脑中大部分区域，GABA与局部抑制性神经元相关并只在两个区域中GABA与远投射(longerprojections)有关。GABA通过集中在细胞体和神经末梢的蛋白复合-->物调节其多种作用；这些(复合物)称之为GABAa受体。对GABA的突触后反应通常是通过氯化物传导的改变而调节的，尽管不是恒定地导致细胞的超极化。最近的研究表明与突触后GABA反应相关的该蛋白复合物是大量能够改变对GABA的突触后反应的结构不相关的化合物的主要作用部位。根据其作用方式，这些化合物可形成一个活性谱(或者镇静，抗焦虑，及抗惊厥，或者失睡、癫痫发作，及焦虑)。1，4-苯并二氮杂是其中在世界范围内被继续广泛使用的药物。市售的苯并二氮杂类药物主要有利眠灵、安定、氟安定、及三唑苯二氮。这些化合物被广泛地用作抗焦虑药，镇静-安眠药，肌肉松驰剂，及抗惊厥药。大量这类化合物是极有效的药；这种效力表明每个受体有一个高亲和性和特异性的作用部位。早期的电生理学研究表明苯并二氮杂类药物的主要作用是增强GABAergic抑制作用。苯并二氮杂药物可以增强单突触前侧根反射的突触元抑制，完成一个GABA调节过程(Schmidt et al.1967，Arch.Exp.Path.Pharmakol，258：69-82)。随后的所有电生理学研究(Tall-man等的综述，1980，Science 207：274-81.Haefley et al.，1981，Handb，Exptl.Pharmacol.33：95-102)通常都是证实这一发现，到了本世纪70年代中期，电生理学家们一致认为苯并二氮杂类药物能增强GABA的作用。由于苯并二氮杂类药物受体的发现及随后的对GABA与苯并二氮杂相互作用的本质的定义，很明显苯并二氮杂类药物与不同神经传递系统的重要的行为性相互作用大部分是由于增强了GABA自身效力从而改变这些系统的。每个改变的系统可以依次与一个行为的表达相关。-->对这些相互作用机理的研究有赖于对高亲和性的苯并二氮杂结合部位(受体)的证明。这种受体存在于所有系统发育比硬骨(boney)鱼更新的脊椎动物的CNS中(Squires & Braestrup 1977，Natare 166：732-34，Mohler & okada，1977，Science 198：854-51，Mohl-er & okada，1977，Br.J.Psychiatry 133：261-68)。通过使用氚标的安定及其它化合物，现已证明这些苯并二氮杂结合部位执行药学受体的许多原则；体外结合部位是快速、可逆的，立体特异的及饱和的。更重要的是，苯并二氮杂从结合部位置换安定的能力与大量预计苯并二氮杂效力的动物行为试验的活性之间显示了高的显著的相关性(Braestrup & Squires 1978，Br.J.Psychiatry133：249-60，Mohler & okada，1977，Scienee 198：854-51，Mohler & okada，1977，Br.J.Psychiartry 133 261-68)。这些药物对人的平均治疗剂量也与受体效力相关(Tallman et al，1980，Science 207：274-281)。1978年，GABA及其相关的类似物能够在低亲和性(1mM)GABA结合部位相互作用以增强苯并二氮杂对氯硝安定敏感部位的结合已变得很清楚(Tallman et al 1978，Nature，274：383-85)。这种增强作用是由于对GABA部位的占领而增加了苯并二氮杂结合部位的亲和性而引起的。这些数据说明GABA和苯并二氮杂部位都是作为蛋白复合物的一部分变构地结合在膜上的。对于许多GABA类似物而言，增强安定结合力量最大值的50％与抑制GABA对脑膜结合的50％可能是直接相关的。GABA激动剂对苯并二氮杂结合的增强作用可被GABA受体拮抗剂(+)荷包牡丹碱所阻断；立体异构体(-)荷包牡丹碱的活性则很低(Tallman et al.，1978，Nature，274：383--->85)。在发现苯并二氮杂高亲和性结合部位后不久，又发现三唑并哒嗪与苯并二氮杂能够在大脑的许多区域以与受体的不均匀性或负协同性一致的方式相互作用。这些研究还表明，希尔系数(HillCoefficients)在大脑的许多区域、包括皮质、海马、及纹状体中明显地小于1。在小脑中，三唑并哒嗪与苯并二氮杂部位的相互作用时的希尔系数为1(Squires et al.，1979，Pharma.Biochem.Behav.10：825-30，Klepner et al.1979.Pharmacol.Biochem.Behav.11：457-62)。因此，在皮质、海马、纹状体中预计有多个苯并二氮杂受体，而在小脑中则不然。基于这些研究，在光显微水平上完成了广泛受体放射自显影定位研究。虽然受体的不均匀性已被证实(Young & Kuhar 1980，J.Pharmacol.Exp.Ther.212：337-46，Young et al.1981，J.Phar-macol Exp.ther 216：425-30，Niehotf et al.1982，J.Pharma-col.Exp.Ther.221：670-75)，但在早期的研究中受体亚型的定位和与区域相关的行为之间却没有一个简单的相关性。此外，在小脑中，由结合研究预料只有一个受体，放射自显影术则揭示了受体的不均匀性(Niehoff et al.，1982，J.Pharmacol.Exp.Ther.221：670-75)。关于苯并二氮杂部位的两个明显的亚型在药物特异性差异的生理基础已被Sieghart & karobath在1980，Nature 286：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1、下式化合物或其药学上可接受的无毒盐：其中：T是卤素、氢原子、羟基、氨基或含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基；X是氢原子，羟基或含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；W是苯基，2或3-噻吩基，2，3或4-吡啶基或者6-喹啉基，其中每个基团均可被如下基团单取代或双取代：卤素、氰基、羟基、含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，氨基、单或双烷基氨基其中每个烷基独立地为含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基，或NR1COR2，COR2，CONR1R2或CO2R2其中R1和R2相同或不同并且是氢原子或含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；并且其中：Y是氮原子或C-R4；Z是N-R7或是被R8和R9取代的碳原子，即，C(R8)(R9)；n是1，2，3或4；R3是氢原子、苯基，2，3或4-吡啶基，含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或苯基烷基或2，3或4-吡啶烷基(其中每个烷基是含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基)；R4是卤素或三氟甲基；或-OR10、-COR10、-CO2R10、-OCOR10或-R10，其中R10是氢原子、苯基、2，3或4-吡啶基，含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或苯基烷基或2，3或4-吡啶烷基(其中每个烷基是含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基)；或是-CONR11R12或-(CH2)mNR11R12，其中m是0、1或2；R11是氢原子，含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；R12是氢原子、苯基、2，3或4-吡啶基，含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或苯基烷基或2，3或4-吡啶烷基(其中烷基是含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基)；或NR11R12形成为吗啉基(morpholyl)，哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基的杂环基。R5和R6相同或不同并且是氢原子、卤素，含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基；R7是氢原子、苯基、2，3或4-吡啶基、含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或苯基烷基或2，3或4-吡啶烷基(其中每个烷基是含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基)；R8是氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；并且R9是-COR13、-CO2R13或-R13，其中R13是氢原子、苯基、2，3或4-吡啶基，含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或苯基烷基或2，3或4-吡啶烷基(其中每个烷基含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基)；或-CONR14R15或-(CH2)kNR14R15，其中K是0、1或2；R14是氢原子，含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；R15是氢原子，苯基，2，3或4-吡啶基，含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或苯基烷基或2，3或4-吡啶烷基(其中每个烷基是含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基)；或NR14R15形成为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、或N-烷基哌嗪基的杂环基。2、下式化合物或其药学上可接受的无毒盐：其中：W是苯基，2或3-噻吩基，2，3或4-吡啶基或者6-喹啉基，其中每个基团均可被如下基团单取代或双取代：卤素、氰基、羟基、含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，氨基、单或双烷基氨基其中的烷基各自独立地为含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基，或NR1COR2，COR2，CONR1R2或CO2R2其中R1和R2相同或不同并且是氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；并且R8是氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；R9是-COR13、-CO2R13或-R13，其中R13是氢原子、苯基、2，3或4-吡啶基，含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或苯基烷基或2，3或4-吡啶基烷基(其中每个烷基含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基)；或-CONR14R15或-(CH2)kNR14R15，其中K是0、1或2；R14是氢原子，含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；R15是氢原子、苯基、2，3或4-吡啶基，含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基。或苯基烷基或2，3或4-吡啶烷基(其中每个烷基是含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基)；或NR14R15形成为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、或N-烷基哌嗪基的杂环基。3、下式化合物或其药学上可接受的无毒盐：其中：W是苯基，2或3-噻吩基，2，3或4-吡啶基或6-喹啉基，其中每个基团可被如下基团单取代或双取代：卤素、氰基、羟基、含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，氨基、单或双烷基氨基(其中的烷基各自独立为含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基)，含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基，或NR1COR2、COR2、CONR1R2或CO2R2其中R1和R2相同或不同并且是氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；R3是氢原子、苯基，2，3或4-吡啶基，含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或苯基烷基或2，3或4-吡啶烷基(其中的烷基是含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基)；R5是氢原子、卤素、含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基。4、下式化合物及其药学上可接受的无毒盐：其中：W是苯基，2或3-噻吩基，2，3或4-吡啶基或6-喹啉基，其中每个基团又可被如下基团单取代或双取代：卤素、氰基、羟基、含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，氨基、单或双烷基氨基(其中烷基各自独立地是含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基)，含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基，或NR1COR2、COR2、CONR1R2或CO2R2其中R1和R2相同或不同并且是氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；R3是氢原子，苯基，2，3或4-吡啶基，含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或苯基烷基或2，3或4-吡啶烷基(其中每个烷基是含有1-6碳原子的直链或支链低级烷基)；R5是氢原子、卤素、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基。5、下式化合物及其药学上可接受的无毒盐：其中：W是苯基，2或3-噻吩基，2，3或4-吡啶基或6-喹啉基，其中每个基团均可被如下基团单取代或双取代：卤素、氰基、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，氨基，单或双烷基氨基(其中每个烷基各自独立地是含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基)，含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基，或NR1COR2、COR2、CONR1R2或CO2R2(其中R1和R2相同或不同并且是氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基)；Y是氮原子或C-R4；R4是卤素或三氟甲基；或-OR10、-COR10、-CO2R10、-OCOR10或-R10，其中R10是氢原子、苯基、2，3或4-吡啶基，含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或苯基烷基或2，3或4-吡啶烷基(其中每个烷基是含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基)；或-CONR11R12或-(CH2)mNR11R12，其中m是0、1或2；R11是氢原子，含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；并且R12是氢原子、苯基、2，3或4-吡啶基，含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、或苯基烷基或2，3或4-吡啶烷基(其中的烷基是含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基)；或NR11R12形成为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基的杂环基。R5是氢原子、卤素、含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基。6、下式化合物及其药学上可接受的无毒盐：其中：W是苯基，2或3-噻吩基，2，3或4-吡啶基或6-喹啉基，其中的每个基团均可被如下基团单取代或双取代：卤素、氰基、羟基，含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，氨基，单或双烷基氨基(其中每个烷基各自独立地为含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基)，含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基，或NR1COR2、COR2、CONR1R2或CO2R2(其中R1和R2相同或不同并且是氢原子或含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基)；R4是卤素或三氟甲基；或-OR10、-COR10、-CO2R10、-OCOR10或-R10，其中R10是氢原子，苯基，2，3或4-吡啶基，含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或苯基烷基或2，3或4-吡啶烷基(其中每个烷基是含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基)；或-CONR11R12或-(CH2)mNR11R12，其中m是0、1或2；R11是氢原子，含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基；并且R12是氢原子，苯基，2，3或4-吡啶基，含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、或苯基烷基或2，3或4-吡啶烷基(其中的烷基是含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基)；或NR11R12形成为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、或N-烷基哌嗪基的杂环基。R5是氢原子，卤素，含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，或含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基。7、按照权利要求1的化合物，该化合物是N-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕梅拉·奥尔鲍格，艾伦·哈钦森，
申请(专利权)人：纽罗根公司，
类型：发明
国别省市：