维甲酰香豆素类化合物及其制备方法和含该化合物的药物组合物技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术披露了一种由下式Ⅰ表示的维甲酰香豆素类化合物及其药物学上可接受的盐：式中，Ｒ↓［１］为Ｈ、烷基、芳烷基及卤代烷基等；Ｒ↑［２］为Ｈ、烷基、卤代烷基、烷氧基、酯基、卤素、ＯＨ、苯基或取代苯基等；Ｒ↑［３］为Ｈ、ＯＨ、ＣＨＣ↓［２］ＯＨ、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］的烷基、卤代烷基、酯基、烷氧基、ＯＲ、ＣＨ↓［２］ＯＲ等；Ｒ↑［４］为Ｈ、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、酯基、ＯＨ等；Ｒ↑［５］为Ｈ、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、酯基等；Ｒ↑［６］为Ｈ、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、酯基、ＯＨ等。本发明专利技术还涉及所述的化合物的制备方法以及含有该化合物的药物组合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种维甲酰香豆素类化合物，该化合物的制备方法和含有该化合物的药物组合物，特别是用于治疗肿瘤或癌前变以及皮肤病等疾患的维甲酰香豆素类化合物，该化合物的制备方法和含有该化合物的药物组合物。维甲类化合物对上皮细胞生长和分化以及阻断癌前病变或使之逆转等都具有重要作用。徐世平等为改善维甲类化合物的性能设计合成了一系列维甲酸衍生物(药学学报16(9)678-685(1981))其中维胺酯(RI)和维胺酸(RII)在抗致癌等方面效果良好，而且毒性较低，适合癌化学预防，治疗癌前病变。蔡海英等发现这些化合物抗肌氨酸乙酯亚硝胺诱发的小鼠前胃癌有显著抑制作用(药学学报16(9)648-652(1981))。王瑞珍等发现这些维甲类化合物抑制食管癌细胞有显著活性(中华肿瘤杂志5(4)243-248(1983))。杜从之等比较了维胺酯(RI)、维胺酸(RII)、维甲酸以及抗癣灵和保肤灵等维甲类化合物的毒性，发现RI和RII毒性较低，这表明其适合于治疗癌前病变的应用(药学学报17333-337(1982))。宋争平等发现RI和RII的诱导分化作用(药学学报19576-581(1984))。韩锐等报道了RII治疗癌前病变，如口腔白班、外阴白色病损、宫颈和胃粘膜不典型增生及前白血病等均有良好效果(In Vivio 4153-160(1990))。林培中等发现RI在林县食管癌高风险区，对大人群食管癌前病变进行阻断性治疗，五年使食管癌发病率下降43.2％(Proc.CAMS & PUMC5(3)121-129(1990))。在国外也有大量有关维甲类研究方面的报道。异维甲酸(保肤灵)和芳香维甲酸(抗癣灵)作为皮科用药已经上市。Gander等，美国专利No.4,126,693，也用上述药物治疗癌前病变。大多数维甲类药物在病人服用时，都存在相当的毒副作用。毒副作用小的，活性往往又太低。所以需要不断研制新的，活性高、效果好、毒副作用低的维甲类化合物，以便为临床提供更好的药物。Smith等，，J.Clin.Oncol.10(5)839-864(1992)综述了维甲类化合物在治疗癌症方面的应用，尤其是维甲酸(RA)对人早幼粒白血病(APL)的治疗作用。如Blazsek等，Biomed.Pharmacother.45169-177(1991)；Degos等，Biomed.Pharmather46210-209(1992)；Castaigne等，Blood74(9)1704-1709(1990)Chomienne等，Blood76(9)1710-1717(1990)Lo Coco等，Blood77(8)1657-1659(1991)，都证明通过分化疗法维甲酸类化合物可治疗APL。Kizaki等，Cancer Res.403413-3425(1980)，报道维甲酸的酯、胺和酰胺在癌化学预防方面的作用。Shealy等，美国专利No.5,124,083，证明维甲酸衍生物的分化诱导和癌化学预防作用，并发表于J.Clin.Invest.21574-579(1991)和Loev等，美国专利No.4,532,042，都证明维甲类化合物的分化诱导作用。Gander，美国专利No.4,323,581，证明4-HPR治疗乳腺癌前病变的作用。Nair等，Carcinogenesis12(1)65-69(1991)，证明香豆素类化合物的抗癌作用。Ishizuka等，美国专利No.5,096,924，证明取代的香豆素有抗癌作用。Marshall，等，J.Biol.Resp.Mo d.862(1989)，报道香豆素的增强免疫功能。如使癌症患者的单核细胞显著增加，因而增加抗癌能力。Preuss-Ueberschar等，Drug Res.341305-1313(1984)，证明香豆素是不致畸的。引用这些文献作为本专利技术的参考文献。在维甲类化合物研究方面虽然取得了一定的进展，有些已用于临床，但还远远达不到希望的要求。一方面表现为具有较高活性的化合物，其毒副作用太大；另一方面毒性小的化合物其活性亦随之降低，都难达到实际应用的水平，特别是维甲类化合物有较强的致畸作用，给育龄妇女带来诸多不便。本专利技术的目的是提供一种比以前的维甲类化合物有相当优越性，特别是不致畸并具有抗肿瘤和诱导分化作用的新维甲类化合物及其药物学上可以接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供一种含有本专利技术的新维甲类化合物及其药物学上可以接受的盐的药物组合物。本专利技术的再一个目的是提供一种用于哺乳动物，特别是用于人的含有本专利技术的维甲类化合物的药物组合物。本专利技术还有一个目的是提供本专利技术的维甲类化合物和/或含有该化合物的组合物的合成方法。附图简要说明附图说明图1表示本专利技术实施例13的化合物对DMBA/巴豆油诱发的小鼠皮肤乳头瘤的作用结果。图2表示本专利技术实施例13的化合物对DMBA/巴豆油诱发的小鼠皮肤乳头瘤的作用结果。图3表示本专利技术实施例13的化合物对巴豆油诱发的小鼠表皮鸟氨酸脱羧酶(ODC)的抑制作用结果。本专利技术提供了一种具有抗癌和癌化学预防生物活性的维甲酰香豆素类化合物，该化合物的结构如下式I所示 其中，R1为H、C1～C18、优选为C1-C4烷基，芳烷基及卤代烷基，CXYR7，其中，X为H、N、NH、C、CH、O，Y为H、N、NH、C、CH、O，Y为O或N，R7为H、卤素、OH、C1-C18，优选为C1-C4烷基或烷氧基，烷基或烷氧基、卤代烷基、未取代、单取代、或多取代苯基，其中苯环上的取代基可为C1-C4烷基、卤代烷基、烷氧基、OH、卤素、CO2H、酯基、NO2、CF3、SO3H、NR8R9其中R8和R9相同或不同，分别独立的地H、烷基、或环烷基及杂环等；R2为H、OH、C1～C18烷基、卤代烷基、烷氧基，优选为C1～C4烷基或烷氧基、未取代或取代芳基或芳烷基，苯环上的取代基与上述相同，CXYR7或OR，R为维甲酰基，X、Y和R7如上所定义；R3为H、OH、CH3，OR或CH2OR，CXYR7，其中X、Y、R和R7如上所定义；R4为H、卤素，优选为Cl和Br、C1～C18烷基(优选C1-C4烷基或烷氧基)，OH，OR或CXYR7，其中X、Y、R和R7如上所定义；R5为H、C1-C18烷基或卤代烷基、烷氧基、OR，或CXYR7，其中R、X、Y和R7如上所定义；R6为H、C1＝C18烷基或卤代烷基、烷氧基，OR，或CXYR7，其中R、X、Y或R7如上所定义。本专利技术的化合物中，R1优选为H或COR7，其中R7为CH3、OC2H5、OH或NHR10，其中R10为H或取代苯基等。本专利技术的化合物中，R2优选为H、OR、Cl、CH3、Ph、C＝NR10、CH＝CHR10其中R和R10如以上所定义。本专利技术的化合物中，R3优选为H、OR、CO2H、CO2Et、COC12H25、CXYR7或CH2OR，其中X、Y、R和R7如以上定义。本专利技术的化合物中，R4优选为H、C2H5、CHO、COCH3、C4H9、PhCO、CO2H、Cl、Br、CH＝CHR10，其中R10如以上所定义。本专利技术的化合物中，R5优选为H、CH3、OR、CHO、CH＝NR10、CH＝CHR10，其中R和R10如以上所定义。本专利技术的化合物中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式Ⅰ表示的维甲酰香豆素类化合物及其药物学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）式中，Ｒ↓［１］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］的烷基、芳烷基及卤代烷基、ＣＸＹＴ↑［７］，其中Ｘ为Ｈ、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、Ｏ，Ｙ为Ｈ、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、Ｏ ，ＸＹ为Ｏ，Ｒ↑［７］为Ｈ、卤素、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基、卤代烷基、烷氧基、酯基、未取代、单取代、或多取代的苯基，其中苯环上的取代基可为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、卤代烷基、烷氧基、ＯＨ、卤素、ＣＯ↓［２］Ｈ、酯基、ＮＯ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＳＯ↓［３］Ｈ、ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，其中Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］相同和不相同，分别独立的为Ｈ、烷基、环烷基和两者形成杂环等；Ｒ↑［２］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］的烷基、卤代烷基、烷氧基、酯基、卤素、ＯＨ、苯基或取代 苯基、ＣＸＹＲ↑［７］、ＯＲ其中Ｘ、Ｙ和Ｒ↑［７］如上所定义，Ｒ＝维甲酰基；Ｒ↑［３］为Ｈ、ＯＨ、ＣＨＣ↓［２］ＯＨ、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］的烷基、卤代烷基、酯基、烷氧基、ＯＲ、ＣＨ↓［２］ＯＲ或ＣＸＹＲ↑［７］，其中Ｒ、Ｘ、Ｙ 和Ｒ↑［７］如上所定义；Ｒ↑［４］为Ｈ、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］的烷基、卤代烷基、烷氧基、酯基、ＯＨ、ＣＸＹＲ↑［７］，其中Ｘ、Ｙ和Ｒ↑［７］如上所定义；Ｒ↑［５］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、酯 基、ＯＲ、或ＣＸＹＲ↑［７］，其中Ｒ↑［７］、Ｘ、Ｙ和Ｒ如上所定义；Ｒ↑［６］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、酯基、ＯＨ、ＯＲ、ＣＸＹＲ↑［７］，其中Ｒ、Ｘ、Ｙ和Ｒ↑［７］如上所定义。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：徐世平，韩锐，李兰敏，曹西华，徐嵩，夏丽娟，刘红岩，尤胜权，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]