新的羧酸衍生物及其制备方法和应用技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式Ⅰ的羧酸衍生物，其中的基团具有说明书所述含义，还描述了这些化合物的制备方法和它们作为药物的用途。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的羧酸衍生物及其制备方法和应用。内皮素是由21个氨基酸组成的肽，它通过血管内皮合成并释放。内皮素以三种同工型ET-1、ET-2和ET-3形式存在。在下文中，“内皮素”或“ET”表示一种或所有同工型的内皮素。内皮素是一种有效的血管收缩剂并对血管紧张性有较强的作用。据知这种血管收缩作用是通过内皮素与其受体结合产生的(自然，332,1988,411-415；FEBSLetters,231,440-444,1988和生物化学和生物物理学研究通讯，154,868-875,1988)。内皮素的增加或异常释放对外周、肾和脑血管产生长时间的血管收缩作用，可导致疾病。据文献报道内皮素与多种疾病有关，这疾病包括高血压、心肌梗塞、心衰、肾衰、肺动脉性高血压、雷诺氏综合症、脑血管痉挛、动脉粥样硬化、中风、良性前列腺增生和哮喘(日本高血压杂志，12,79(1989)；J.Vascular Med.Biology2,207(1990)；美国化学会志264,2868(1990)；自然344,11(1990)；新英格兰医学杂志322,205(1989)；新英格兰医学杂志328,1732(1993)；Nephron66,373(1994)；Strake25,904(1994)；自然265,759(1993)；J.Mo1.Cell.Cardiol.27,A234(1995)；癌症研究56,663(1996))。因此，特异性抑制内皮素与受体结合的物质也应能拮抗各种上述的内皮素生理作用，因而是有价值的药物。申请号为P44 36 851.8的德国专利申请描述了作为内皮素受体拮抗剂的下述化合物 我们发现某些羧酸衍生物是内皮素受体的良好抑制剂，同时这些化合物具有相对较低的血浆结合性。本专利技术涉及式Ⅰ的羧酸衍生物 其中R是甲酰基、四唑、腈、COOH或可被水解为COOH的基团，并且其他的取代基具有如下含义R2是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基，X是氮或CR14，其中CR14是氢或C1-C5烷基，或者CR14与CR3一起形成5或6元亚烷基或亚链烯基环，该环可被一或两个C1-C4烷基取代，并且在各种情况下，亚烷基可被氧、硫、-NH或-NC1-C4烷基替换；R3是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-NH-O-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基；或者如上所示CR3与CR14相连形成5或6元环；R4和R5(可以相同或不同)是苯基或萘基，它们各自可被一个或多个下述的基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基或C1-C4二烷基氨基；或苯基或萘基，它们可在邻位通过直链键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基，氧或硫原子或者SO2-,NH-，或N-烷基相互相连或C3-C7环烷基；R6是C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基，所述这些基团各自可被下述基团取代一次或多次羟基、巯基、羧基、 其中Ry和Rz彼此独立地是氢或C1-C5烷基；磺酰基、氰基、胍基；Z是硫或氧。式Ⅰ化合物或制备它们的中间体，如式Ⅳ和Ⅵ可具有一个或多个非对称的取代碳原子。这些化合物可以纯对映体或纯非对映体或者它们的混合物形式存在。优选采用对映体纯化合物作为活性物质。本专利技术还涉及上述羧酸衍生物用于生产药物，尤其是生产内皮素受体抑制剂的用途。本专利技术的化合物由环氧化物Ⅳ开始制备，该环氧化物可以常规方式制备，如在J.March的高等有机化学，第2版，1983，第862和750描述的由酮Ⅱ或链烯Ⅲ制备 通式Ⅵ的羧酸衍生物可通过将通式Ⅳ的环氧化物，如R=ROOR10,与通式Ⅴ的醇或硫醇，其中R6和Z具有如权利要求1中所述含义，反应来制备。 为此，将通式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物以约1∶1-1∶7的摩尔比，优选1-3摩尔当量，加热到50-200℃，优选80-150℃。R6中其他功能基团在与式Ⅳ的化合物反应之前应以常规方式加以保护；例如醇可以乙酸乙酯形式加以保护，二醇可以醛缩二醇形式加以保护，羧基可以酯形式加以保护。保护基可在式Ⅵ与Ⅶ化合物反应后除去。反应可在有稀释剂的存在下发生。为此，可使用所有对反应试剂惰性的溶剂。这类溶剂或稀释剂的实例是水、脂族、脂环族和芳族烃，它们可以是氯代的，如己烷、环己烷、石油醚、石脑油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷、三氯乙烷，醚类如异丙基醚、丁基醚、甲基叔丁基醚、环氧丙烷、二氧六环和四氢呋喃，酮类如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮和甲基异丁基酮，腈类如乙腈和丙腈，醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇和乙二醇，酯类如乙酸乙酯和乙酸戊酯，酰胺类如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，亚砜和砜类如二甲亚砜和环丁砜，碱如吡啶、N-甲基吡咯烷酮、环脲如1,3-二甲基-2-咪唑烷酮和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮。该反应优选在0℃至溶剂或溶剂混合物沸点的温度下进行。有催化剂存在是有益的。在此问题中适宜的催化剂是强的有机和无机酸，以及路易斯酸。它们的实例是硫酸、盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、三氟化硼乙醚化物和钛(Ⅳ)的醇化物。通过以对映体纯的式Ⅳ化合物为原料并将其与式Ⅴ化合物以所述方式反应可获得对映体纯形式的通式Ⅵ化合物。此外，如下也可获得式Ⅵ的对映体纯化合物使用适宜的对映体纯碱对式Ⅵ的外消旋体或非对映体进行传统的外消旋拆分，所述碱是例如番木鳖碱、马钱子碱、奎宁、奎尼定、Chinchonidine、Chinchonine、育亨宾、吗啡、脱氢松香胺(Dehydroabietylamin)、麻黄碱(-)和(+)、脱氧麻黄碱(+)和(-)、苏-2-氨基-1-(对硝基苯基)-1,3-丙二醇(+),(-)、苏-2-(N,N-二甲氨基)-1-(对硝基苯基)-1,3-丙二醇(+)和(-)、苏-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇(+)和(-)、α-甲基苄基胺(+)和(-)、α-(1-萘基)乙基胺(+)和(-)、α-(2-萘基)乙基胺(+)和(-)、氨甲基蒎酮、N,N-二甲基-1-苯基乙基胺、N-甲基-1-苯基乙基胺、4-硝基苯基乙基胺、假麻黄碱、降麻黄碱、降假麻黄碱、氨基酸衍生物、肽衍生物。本专利技术的通式Ⅰ化合物可例如通过将通式Ⅵ的羧酸衍生物，其中的取代基具有所述含义，与通式Ⅶ的化合物，其中R15是卤素或R16-SO2-，其中R16可以是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基反应制备。 该反应优选在有碱加入的条件下，在一种上述惰性稀释剂中在室温至溶剂沸点的温度下进行，所述碱脱去中间体Ⅵ的质子。式Ⅶ的化合物是公知的，它们中的一些可购得，或者它们可以常规方式制备。可用作碱的碱金属或碱土金属氢化物是如氢化钠、氢化钾或氢化钙，碳酸盐是如碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)，碱金属或碱土金属氢氧化物是如氢氧化钠或氢氧化钾，有机金属化合物是如丁基锂，或者碱金属氨基化物是如二异丙基氨基化锂或氨基化锂。式Ⅰ化合物可从相应的羧酸，即从其中R1是羟基的式Ⅰ化合物开始制备，首先将其以常规方法转化为活性形式，如酰卤、酸酐或imidazolide形式，然后将后者与合本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的羧酸衍生物Ｒ↑［６］－Ｚ－＊－＊－Ｏ－＊ Ⅰ其中Ｒ是四唑、腈或基团 Ｃ－＊并且其他的取代基具有如下含义：其中Ｒ↑［１］具有下述含义：ａ）氢；ｂ）Ｓｕｃｃｉｎｙｌｉｍｉｄｏｘｙ；ｃ）通过氮原子连接的５元芳香杂 环，如吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基，它们可带有一个或两个卤原子，尤其是氟和氯和／或一个或两个下述的基团：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基如甲基、乙基、１－丙基、２－丙基、２－甲基－２－丙基、２－甲基－１－丙基、１－丁基、２－丁基；Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［４］卤代烷基，尤其是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］卤代烷基如氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯二氟甲基、二氯一氟甲基、三氯甲基、１－氟乙基、２－氟乙基、２，２－二氟乙基、２，２，２－三氟乙基、２－氯－２，２－二氟乙基、２，２－二氯－２－氟乙基、２，２，２－三氯乙基和五氟乙基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基，尤其是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］卤代烷氧基如二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、１－氟乙氧基、２－氟乙氧基、２，２－二氟乙氧基、１，１，２，２－四氟乙氧基、２，２ ，２－三氟乙氧基、２－氯－１，１，２－三氟乙氧基和五氟乙氧基，尤其是三氟甲氧基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、１－甲基乙氧基、丁氧基、１－甲基丙氧基、２－甲基丙氧基、１，１－二甲基乙氧基，尤其是甲氧基、乙氧基和１ －甲基乙氧基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、１－甲基乙硫基、丁硫基、１－甲基丙硫基、２－甲基丙硫基、１，１－二甲基乙硫基，尤其是甲硫基和乙硫基；ｄ）Ｒ↑［１］还可以是基团－（Ｏ）－＊其中ｍ是０或１并且 Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］可以相同或不同，具有如下含义：氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］炔基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，这些烷基、环烷基、链烯基和炔基各自可带有一至五个 卤素原子，尤其是氟或氯，和／或一至两个下述的基团：上述的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯 硫基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］炔氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］炔硫基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基羰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧羰...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H里谢尔斯，D克林格，W阿贝格，A克林，H希尔伦，L翁格尔，B埃尔格，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]