＊＊＊ （Ⅰ） 相应于通式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自表示氢或卤素原子或羟基，烷基或烷氧基，Ｒ↓［４］表示氢或卤素原子或烷基，２－甲氧基乙氧基、烷氧基，环烷基甲氧基或苯甲氧基，或任选地Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］一起形成亚甲二氧基，Ｚ表示氧或两个氢原子，以及当Ｚ表示氧时Ｒ表示乙氧基，或表示任选地由一个或多个卤素原子或烷基，烷氧基或氨基取代的苯基。在治疗中的应用。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,2,3,4－四氢异喹啉－2－基)甲基]－8－氮杂双环辛烷衍生物,其制备方 ...的制作方法
本专利技术涉及通式(Ⅰ)表示的化合物 其中R1,R2和R3相互独立，各自表示氢或卤原子或羟基，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R4表示氢或卤素原子或(C1-C4)烷基，2-甲氧基乙氧基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷基甲氧基或苯甲氧基，或者R3和R4一起形成亚甲二氧基，当Z表示一个氧原子或两个氢原子，以及当Z表示氧原子时R表示乙氧基，或者R表示任选地由一个或多个卤原子或(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或氨基取代的苯基。本专利技术化合物可以两种不等同的几何异构体的形式存在，即α异构体即内型异构体；β异构体即外型异构体。在被称为“椅式”构象的哌啶环构象中，α异构体中的连接两个杂环的CH2基处于直立键位置；β异构体中的连接两个杂环的CH2基处于平伏键位置。本专利技术化合物既可以碱形式存在，也可以酸加成盐的形式存在。特别优选的化合物为通式中R4表示烷氧基以及R表示任选取代的苯基的化合物。根据本专利技术，通式(Ⅰ)化合物可按下列流程表示的方法制备。根据流程1，式(Ⅱ)3-氧代-8-氮杂杂环辛烷-8-甲酸乙酯与硫内鎓盐，例如三甲基氧化锍盐、在惰性溶剂，例如二甲亚砜中，在0到40℃的温度下反应。使得到的式(Ⅲ)环氧化物通过与Lewis酸，例如三氟化硼醚合物，在惰性溶剂，例如甲苯，在0到40℃的温度下反应，转化成式(Ⅳ)醛。然后通过使式(Ⅳ)醛与混合的碱金属氢化物，例如氢硼化钠，在脂族醇，例如甲醇中，在0到20℃的温度下反应，还原形成式(Ⅴ)醇。 然后将通式(Ⅴ)醇的羟基转化成易变基团W，例如转化成甲苯磺酸酯基，三氟乙磺酸酯基，或卤代基，得到通式(Ⅵ)化合物。将其与通式(Ⅶ)的1,2,3,4-四氢异喹啉，其中R1,R2,R3和R4定义如上，在非质子传递溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺中，在碱，例如碳酸钾的存在下，在20到100℃的温度下反应，得到通式(Ⅰa)化合物，该化合物为其中Z表示氧原子，R表示乙氧基的通式(Ⅰ)化合物。如果需要，在该方法的这个阶段，可通过硅胶柱层析或盐酸盐的微分结晶分离所得到的两种异构体。为了制备其中R表示任选地被取代的苯基的通式(Ⅰ)化合物，可按已知方法，例如与浓硫酸反应使通式(Ⅰa)化合物脱保护，得到通式(Ⅷ)胺，使其与通式(Ⅸ)酰基氯，其中R定义如上，在氯化了的溶剂，如二氯甲烷中，在碱，如三乙胺的存在下，在20到40℃的温度下反应。该反应得到了通式(Ⅰb)化合物，该化合物为其中Z表示氧原子，R表示任选地被取代的苯基的通式(Ⅰ)化合物。如果需要，通过与混合的碱金属氢化物，例如氢化锂铝，在醚溶剂，例如四氢呋喃中，在0到60℃的温度下反应，可还原通式(Ⅰb)化合物，得到其中Z表示两个氢原子的通式(Ⅰc)化合物。作为一种方案，还原的通式(Ⅰb)化合物可通过使通式(Ⅷ)胺与通式(Ⅹ)卤化物，其中R定义如上，在非质子溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，在20到100℃的温度下反应而直接得到。式(Ⅱ)3-氧代-8-氮杂双环辛烷-8-甲酸乙酯可从市场上得到。按与J.Med.Chem.(1987),30,2208所述类似的方法可制备通式(Ⅶ)的取代的1,2,3,4-四氢异喹啉。根据流程2，式(Ⅺ)8-(苯甲基)-8-氮杂双环辛烷3-甲酸乙酯与预先由三甲基铝制备的氨化二甲基铝和其中R1,R2,R3及R4定义如上的通式(Ⅶ)1,2,3,4-四氢异喹啉，在惰性溶剂，例如甲苯中，在0到100℃的温度下进行反应。得到通式(Ⅻ)化合物，使其与混合的碱金属氢化物，例如氢化锂铝，在醚类溶剂，例如四氢呋喃中，在0到60℃的温度下反应，得到通式(Ⅰd)化合物，该化合物为其中Z表示两个氢原子而R表示未取代的苯基的通式(Ⅰ)化合物。如果需要，可通过，例如催化氢化而使该化合物脱苄基，得到通式(Ⅷ)的胺，然后按流程1所述处理该胺。流程2 按与J.Med.Chem.(1994),37,2831所述相似的方式可制备式(Ⅺ)8-(苯甲基)-8-氮杂双环辛烷-3-甲酸乙酯。下列的实施例将说明一些本专利技术化合物的制备。所得化合物的结构由元素微量分析和IR及NMR谱证实。实施例标题中圆括号内的数码与下文表1第1栏中的数码对应。在化合物名称中，连字号“-”为词的组成部分，线“_”仅作为线断裂，如果不在线断裂处，应将其除去而不应用正常的连字号或空格代替。实施例1(化合物No.1)(外)-3-〔(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环辛烷-8-甲酸乙酯盐酸盐1.1.螺(8-氮杂双环辛烷-3,2′-环氧乙烷)-8-甲酸乙酯将20g氢化钠在油中的60％悬浮液用戊烷洗涤，得到12g(0.5mol)氢化钠，将其悬浮在400ml二甲亚砜，在其中分批加入107g(0.486mol)碘化三甲基氧化锍，并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后滴加60g(0.3mol)3-氧代-8-氮杂双环辛烷-8-甲酸乙酯，并在室温下继续搅拌24小时。将该混合物倒入1升水中，并每次用300ml乙醚萃取3次。将有机相用硫酸钠干燥并过滤，减压蒸除溶剂，得到39.4g淡黄色油状产物，该产物可原样用于以下步骤。1.2.3-甲酰基-8-氮杂双环辛烷-8-甲酸乙酯将400ml甲苯和7.4g(0.052mol)三氟化硼醚合物加入一个1升三颈圆底烧瓶中，接着滴加溶于100ml甲苯中的22g(0.104mol)螺(8-氮杂双环辛烷-3,2′-环氧乙烷)-8-甲酸乙酯溶液，在室温下继续搅拌15分钟。将混合物倒入200ml冰水中，沉降后分出有机相，而水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。用二氯甲烷/甲醇(100/0到98/2)混合物洗脱，得到α和β构型的两种醛的混合物。所得到的14.45g产物，是α/β异构体为3/7的混合物，无色油状物，可原样用于以下步骤。1.3.3-(羟甲基)-8-氮杂双环辛烷-8-甲酸乙酯在一个500ml圆底烧瓶中，将14.45g(0.0683mol)3-甲酰基-8-氮杂双环辛烷-8-甲酸乙酯(α/β比为3/7的混合物)溶于150ml甲醇中。将该溶液用盐，水和冰的混合物冷却至0℃，分批加入2.59g(0.0683mol)氢硼化钠，将该混合物在0到5℃之间搅拌1小时30分。加入50ml水水解该混合物，减压蒸除甲醇，再加入50ml水，该混合物每次用300ml二氯甲烷萃取三次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到14.6g产物，该产物可原样用于以下步骤。1.4.3-氧]甲基]-8-氮杂双环辛烷-8-甲酸乙酯将14.6g 3-(羟甲基)-8-氮杂双环辛烷-8-甲酸乙酯溶于25ml吡啶，加入一个250ml的三颈圆底烧瓶中，将该混合物用盐，水和冰的混合物冷却至0℃，在45分钟内滴加14.36g(0.0753mol)甲苯磺酰氯在45ml吡啶中的溶液，然后该混合物首先在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌24小时。将该混合物倒入600ml水中，每次用200ml乙酸乙酯萃取三次，有机相用100ml 1N盐酸，然后用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。将得到的粗产品通过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种满足下述通式（Ⅰ）的，呈碱形式或酸加成盐形式的，纯几何异构体或这样一些异构体混合物形式的化合物＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相互独立，各自表示氢或卤素原子或羟基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或（Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［４］）烷氧基，Ｒ↓［４］表示氢或卤素原子或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，２－甲氧基乙氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基甲氧基或苯甲氧基，或者Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］一起形成亚甲二氧基 ，当Ｚ表示一个氧原子或两个氢原子，以及当Ｚ表示氧原子时Ｒ表示乙氧基，或者Ｒ表示任选地由一个或多个卤素原子或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基或氨基取代的苯基。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：M瑟维林，B马拉鲍特，P乔治，JP梅尔莱，
申请(专利权)人：合成实验室公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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